[發(fā)明專利]奎寧環(huán)衍生物的新型鹽

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680007352.3
• 申請(qǐng)日: 2006-03-06
• 公開（公告）號(hào): CN101137654A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 早川昌彥;三水清寬;上林裕始;池田賢;竹內(nèi)誠(chéng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安斯泰來制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D453/02
• 分類號(hào): C07D453/02;A61K31/4725;A61P1/00;A61P1/06;A61P7/12;A61P11/00;A61P11/02;A61P11/06;A61P11/08;A61P13/02;A61P13/10;A61P43/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;李炳愛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及作為藥物、特別是作為毒蕈堿M₃受體拮抗劑有用的(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯(以下稱作化合物A)的新型酸加成鹽。

背景技術(shù)

已知化合物A具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)，對(duì)毒蕈堿M₃受體具有親和性和選擇性，其作為M₃受體拮抗劑，對(duì)預(yù)防或治療與M₃相關(guān)的各種疾病，特別是神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)原性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎等中的尿失禁和尿頻等泌尿系統(tǒng)疾病；慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎等呼吸系統(tǒng)疾病；過敏性大腸綜合征、痙攣性大腸炎和憩室炎等消化系統(tǒng)疾病(專利文獻(xiàn)1)是有用的。

化合物A

作為化合物A的酸加成鹽，僅在上述專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例10中公開了化合物A的鹽酸鹽，關(guān)于其他酸加成鹽，除了上述專利文獻(xiàn)1中記載的鹽酸鹽以外，還不存在具體已知的酸加成鹽。

專利文獻(xiàn)1：日本專利第3014457號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的課題

作為化合物A的酸加成鹽唯一已知的化合物A鹽酸鹽可以作為結(jié)晶性無水物而得到，但已證實(shí)鹽酸鹽具有以下性質(zhì)：在一般環(huán)境下相對(duì)濕度的約70％(室溫)發(fā)生吸濕潮解，并且長(zhǎng)期保存時(shí)雜質(zhì)增加。

因此，渴望發(fā)現(xiàn)吸濕性更低、特別是對(duì)濕度具有更高穩(wěn)定性的除鹽酸鹽以外的化合物A的酸加成鹽，以便提供更安全的藥物或藥物有效成分。

解決課題的方法

在對(duì)各種化合物A的酸加成鹽進(jìn)行研究時(shí)，本發(fā)明人等意外發(fā)現(xiàn)：化合物A的特定的酸加成鹽，其與公知化合物鹽酸鹽相比吸濕性優(yōu)異，對(duì)濕度具有高穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。即，根據(jù)本發(fā)明，提供一種化合物A與選自組S的酸的酸加成鹽。其中，組S包括：(-)-(2S，3S)-酒石酸、(+)-(2S，3S)-二鄰苯甲酰酒石酸、(+)-(2S，3S)-二鄰(4-甲基苯甲酰)酒石酸、(-)-L-苯丙氨酸、苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、氫溴酸、萘-2-磺酸、癸二酸、(+)-樟腦-10-磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙磺酸、甲磺酸和磷酸甲酯。

具體而言，通過本發(fā)明提供一種(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯、即化合物A的酸加成鹽，其選自：(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯(-)-(2S，3S)-酒石酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯(+)-(2S，3S)-二鄰苯甲酰酒石酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯(+)-(2S，3S)-二鄰-(4-甲基苯甲酰)酒石酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯(-)-L-苯丙氨酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯苯磺酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯環(huán)己烷氨基磺酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯氫溴酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯萘-2-磺酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯癸二酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯(+)-樟腦-10-磺酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯對(duì)甲苯磺酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯乙磺酸鹽、(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯甲磺酸鹽和(-)-(1R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-甲酸(3R)-奎寧環(huán)-3-基酯磷酸甲酯鹽。