[發(fā)明專利]含有水難溶性藥物的醫(yī)藥組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680007345.3
• 申請(qǐng)日: 2006-03-10
• 公開（公告）號(hào): CN101137395A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 武田光市;松田憲治;寺尾敏光;井上忠昭;今川昂
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 株式會(huì)社大塚制藥工場(chǎng)
• 主分類號(hào): A61K47/12
• 分類號(hào): A61K47/12;A61K31/337;A61K9/107;A61K47/10;A61K9/127;A61K47/34
• 代理公司: 北京信慧永光知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 薛俊英;王維玉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種將水難溶性藥物溶解或分散于脂肪乳劑、脂質(zhì)體等液狀介質(zhì)中，制備含有水難溶性藥物的注射液而使用的醫(yī)藥組合物，是含有在短時(shí)間內(nèi)完成溶解或分散的水難溶性藥物的醫(yī)藥組合物。

背景技術(shù)

將在水溶液中化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物或水難溶性藥物制成注射用制劑時(shí)，已知有使這些藥物與脂肪乳劑、脂質(zhì)體等混合制備注射用制劑的方法。但是，該方法存在的缺點(diǎn)是：當(dāng)所得醫(yī)藥制劑含有即使在脂肪乳劑中也不穩(wěn)定的醫(yī)藥物質(zhì)，或者藥物或添加成分經(jīng)時(shí)分離或結(jié)晶易析出時(shí)，其不能長(zhǎng)期保存等。作為解決此缺點(diǎn)的方法，已知有將脂肪乳劑和醫(yī)藥物質(zhì)組合物分別配制，使用時(shí)將醫(yī)藥物質(zhì)組合物在脂肪乳劑中混合，制成含有醫(yī)藥物質(zhì)的脂肪乳劑這種臨用時(shí)配制型套裝(專利文獻(xiàn)1)。上述醫(yī)藥組合物含有液狀聚亞烷基二醇類、液狀烷基乙醇胺類、液狀多元醇類等溶劑以及糖類或氨基酸類賦形劑。

上述套裝使水難溶性藥物溶解于例如聚乙二醇等液狀聚亞烷基二醇類非水溶劑中，確保該水難溶性藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，并且臨床上給予人體時(shí)，通過(guò)將上述水難溶性藥物的聚亞烷基二醇類溶液在脂肪乳劑(脂質(zhì)分散液)中混合，克服了含有水難溶性藥物的脂肪乳劑不能長(zhǎng)期保存的缺點(diǎn)。但是，僅用聚乙二醇等液狀聚亞烷基二醇類溶劑時(shí)，由于其表面活性不足，不能使溶解于例如聚乙二醇等液狀聚亞烷基二醇類溶劑中的藥物在短時(shí)間內(nèi)均勻溶解或分散于脂肪乳劑等中。因此，考慮在將藥物溶解于液狀聚亞烷基二醇溶劑前，預(yù)先在聚乙二醇等液狀聚亞烷基二醇類溶劑中添加聚山梨酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等非離子型表面活性劑等，例如，已知含有1種以上水不溶性或在水中溶解度較低的治療藥物、1種以上的母育酚類、選自丙二醇、甘油、聚乙二醇及聚乙烯吡咯烷酮等中的1種以上的輔助溶劑以及1種以上表面活性劑的乳劑(參照專利文獻(xiàn)2)；在非離子型表面活性劑存在下，混合脂肪乳劑和注射劑的脂肪乳劑的穩(wěn)定化方法(參照專利文獻(xiàn)3)等。但是，這些非離子型表面活性劑存在安全性問(wèn)題，例如已知是引起過(guò)敏性休克等副作用的原因之一。

不使用非離子型表面活性劑的制劑，已知例如在醇溶液中溶解紫杉醇，加當(dāng)量的油，混合，直到變得透明后，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或氮?dú)饬飨抡舭l(fā)除去醇，制備乳劑(參照專利文獻(xiàn)4)。但是，由于紫杉醇對(duì)油的溶解度也低(參照非專利文獻(xiàn)1)，因此擔(dān)心上述乳劑也存在長(zhǎng)期保存時(shí)有結(jié)晶析出等穩(wěn)定性問(wèn)題。

因此，使水難溶性藥物能夠溶解或分散于脂肪乳劑等液狀介質(zhì)中的醫(yī)藥組合物，可以說(shuō)其效果都還不充分。

專利文獻(xiàn)1：特許2688235號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：特表2003-500368號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)3：特開平8-127529號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)4：特表平10-502921號(hào)公報(bào)

非專利文獻(xiàn)1：Adam，J.D等，Journal?of?the?National?Cancer?InstituteMonographs，1993年，第15卷，141-147頁(yè)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種將溶解于聚乙二醇等基質(zhì)中的水難溶性藥物在脂肪乳劑(脂質(zhì)分散劑)等液狀介質(zhì)中稀釋時(shí)，比原來(lái)的混合時(shí)間縮短，水難溶性藥物均勻溶解或分散于液狀介質(zhì)中且對(duì)人體安全的醫(yī)藥組合物。

為了解決上述課題，本發(fā)明者進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：將溶解于溶劑的水難溶性藥物在脂肪乳劑(脂質(zhì)分散劑)等制藥學(xué)上接受的液狀介質(zhì)中稀釋，例如制備用于給藥的醫(yī)藥制劑如注射液等時(shí)，如果是在含有聚乙二醇等基質(zhì)以及脂肪酸或其制藥學(xué)上接受的鹽的溶劑中溶解水難溶性藥物的醫(yī)藥組合物，由于醫(yī)藥組合物中的水難溶性藥物迅速溶解或分散于液狀介質(zhì)中，可以顯著縮短含有水難溶性藥物的醫(yī)藥組合物與脂肪乳劑、脂質(zhì)體等液狀介質(zhì)的混合時(shí)間，而且水難溶性藥物能夠均勻溶解或分散于液狀介質(zhì)中。即：本發(fā)明者意外地發(fā)現(xiàn)：將含有(a)基質(zhì)、(b)水難溶性藥物及(c)脂肪酸或其制藥學(xué)上接受的鹽的醫(yī)藥組合物與液狀介質(zhì)例如脂肪乳劑、脂質(zhì)體等混合，在非常短的時(shí)間內(nèi)使水難溶性藥物均勻溶解或分散于液狀介質(zhì)中，可得到優(yōu)良的注射液等的液狀給藥用醫(yī)藥制劑，經(jīng)進(jìn)一步研究，完成了本發(fā)明。

即：本發(fā)明是關(guān)于：

(1)一種使水難溶性藥物溶解或分散于制藥學(xué)上接受的液狀介質(zhì)中的醫(yī)藥組合物，其特征在于所述醫(yī)藥組合物是含有(a)基質(zhì)、(b)所述水難溶性藥物及(c)脂肪酸或其制藥學(xué)上接受的鹽的醫(yī)藥組合物。

(2)如上述(1)所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于所述醫(yī)藥組合物含有0.01-5％(w/v)脂肪酸或其制藥學(xué)上接受的鹽。