[發明專利]使用生化標志的肝脂肪變性診斷方法

無效

• 申請號: 200680007206.0
• 申請日: 2006-02-03
• 公開（公告）號: CN101175998A
• 公開（公告）日: 2008-05-07
• 發明（設計）人: 蒂埃里·普瓦納爾
• 申請（專利權）人: 巴黎國立醫院（AH－HP）
• 主分類號: G01N33/576
• 分類號: G01N33/576
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉曉東;顧晉偉

技術領域

本發明提供一種通過使用可方便檢測的生物學標志的血清濃度來檢測患者的肝脂肪變性程度的新診斷方法，具體而言針對患有涉及肝脂肪變性的疾病的患者，或者針對已經作出肝纖維化和/或存在肝壞死性炎癥損傷的陽性診斷測試的患者。本發明也提供了實施本方法的診斷試劑盒。

背景技術

脂肪肝，也稱肝脂肪變性，定義為脂肪在肝細胞中的過量積累(Bravo?AA，等.N.Engl.J.Med.2001：344；495-500；Angulo?P.N.Engl.J.Med.2002?Apr?18；346(16)：1221-31)。脂肪肝疾病涉及甘油三酸脂在肝細胞中的積累、肝細胞的壞死、炎癥(Day?CP.Best?Pract.Res.Clin.Gastroenterol.2002；16：663-78；Browning?JD，Horton?JD.J.Clin.Invest.2004；114：147-52)、肝小靜脈閉塞和經常出現的纖維化，有時發展到肝硬化、肝細胞癌癥和與肝相關的死亡(El-Serag?HB，等.Gastroenterology?2004；126：460-468，Dam-Larsen?S，等.Gut?2004；53：750-5)。

肝脂肪變性在世界范圍內的罹患率是非常高的，其與幾個因素有關，比如酒精、糖尿病、超重、高血脂、胰島素抵抗、丙型肝炎基因3型、無β脂蛋白血癥和一些藥物(Bellentani?S，等.Ann.Intern.Med.2000；132：112-7；Levitsky?J，Mailliard?ME.Semin.Liver?Dis.2004；24：233-47)。

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是肝臟對于可引起非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的胰島素抵抗的適應性應答，其自身可誘導纖維化應答從而導致肝硬化(Day?CP.Best?Pract.Res.Clin.Gastroenterol.2002；16：663-78)。

在酒精性肝病的患者中(Sorensen?TI，等.Lancet.1984；2：241-4)，慢性丙型肝炎(Fabris?P，等.J.Hepatol.2004；41：644-51)，以及可能在乙型肝炎患者中(Phillips?MJ，等.Am.J.Pathol.1992；140：1295-308)，肝脂肪變性的存在也與纖維化的發展有關，帶有或者不帶有相關的壞死性炎癥損傷(酒精性或病毒性肝炎)。

對于肝脂肪變性診斷沒有標準建議。通常推薦檢測GGT和ALT，并進行肝活檢，以進行分級和分期(Bellentani?S，等.Ann.Intern.Med.2000；132：112-7；Levitsky?J，Mailliard?ME.Semin.Liver?Dis.2004；24：233-47；Bravo?AA，等.N.Engl.J.Med.2001：344；495-500)。因為肝活檢仍然是一個侵入性和昂貴的程序，并且可能取樣錯誤，所以擁有一種快速且容易實施的檢測是有利的，該檢測將對患者的肝脂肪變性水平提供良好的預測值。

對于纖維化的診斷，非侵入性的FibroTest(FT)(Biopredictive，Paris?France，US專利號6,631,330)已證實可在慢性丙型肝炎(Poynard?T.等.Comp?Hepatol.2004；3：8)和乙型肝炎(Myers?RP，等.J?Hepatol.2003；39：222-30)以及最近在酒精性肝病(Callewaert?N，等.Nature?Med?2004；10；1-6；Naveau?S，等.Clin?GastroenterolHepatol，印刷中)中作為替代標志。

然而，迄今為止，沒有研究表明單一生物學標志或者一組生物學標志可用作肝活檢的替代方案，用于在最普通的病因：酒精性、病毒性肝炎和NAFLD中，診斷肝脂肪變性。

因此，需要開發一種診斷方法，其給出患者肝脂肪變性程度的良好預測值，并且足夠可靠到減少肝活檢的需求。此方法對于患有涉及肝脂肪變性的疾病的患者或者對于已經作出肝纖維化或壞死性炎癥損傷的陽性診斷測試的患者來說，是特別有利的，以使得治療適應于患者的確切疾病。

發明內容