[發明專利]結晶和非晶4－氰基－N－{(2R)－2－[4－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧雜環己烯－5－基)－哌嗪－1－基]－丙基}－N－吡啶－2－基－苯甲酰胺鹽酸鹽

無效

• 申請號: 200680006877.5
• 申請日: 2006-02-27
• 公開（公告）號: CN101137648A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: E·N·C·布朗;M·貝納特徹茲;M·蘭考;A·塔達永;A·F·哈德菲爾德
• 申請（專利權）人: 惠氏公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/495;A61P25/16;A61P25/22;A61P25/20;A61P25/06;A61P25/18;A61P25/32;A61P25/34;A61P25/36;A61P13/00;A61P15/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 林柏楠;劉金輝

技術領域

本發明涉及5-HT_1A受體拮抗劑4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽的晶體和非晶形式，以及其組合物和使用方法。

背景技術

某些N-芳基-哌嗪衍生物通過與5-HT受體結合而作用于中樞神經系統(CNS)。在藥理學試驗中，已經證明，這些衍生物可以與5-HT_1A型受體結合，并表現出作為5-HT_1A拮抗劑的活性。參見，例如，美國專利6,127,357、6,469,007和6,586,436以及WO?97/03982，它們各自的公開經此引用并入本文。

具有5-HT_1A拮抗劑活性的N-芳基-哌嗪的例子是4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺，其結構(作為HCl鹽)顯示在下式I中。

該化合物可用于治療患有中樞神經系統(CNS)失調的患者，例如神經分裂癥(和其它精神失調癥，例如偏執狂和mano-depressive?illness)、帕金森癥和其它運動失常、焦慮(例如廣泛性焦慮癥、恐慌發作、和強迫癥)、抑郁(例如通過5-羥色胺再吸收抑制劑和5-羥色胺降腎上腺素再吸收抑制劑的強化)、圖雷特病、偏頭痛、孤獨癥、注意力缺乏癥和多動癥。這種化合物也可用于治療失眠、社交恐怖癥、疼痛、體溫調節障礙、內分泌紊亂、尿失禁、血管痙攣、中風、進食失調(例如肥胖、厭食和貪食)、性功能障礙、和治療酒精、藥物和尼古丁戒斷。此外，該化合物可用于治療認知障礙，并可用于治療與輕度認知障礙(MCI)、阿爾茲海默氏癥和其它癡呆癥(包括路易體、血管性、和中風后癡呆)有關的認知障礙。與手術過程、外傷性腦損傷或中風有關的認知障礙也可以用式I的化合物治療。此外，該化合物可用于治療以認識障礙為共病性的疾病，例如帕金森癥、孤獨癥和注意力缺乏癥。

式I的化合物和相關化合物可以根據如美國專利6,713,626和6,469,007以及如美國申請系列號60/554,666和美國申請系列號11/082510(作為US2005/0209245A1公開)中所述的已知程序制備，它們各自完全經此引用并入本文。此外，在美國申請系列號66/554,622和美國申請系列號11/082548(作為US2005/0215561A1公開)中描述了含有式I的化合物的藥物劑型和組合物，這些申請完全經此引用并入本文。

一直在尋找表現出例如更好的生物利用率或更好的穩定性的改進藥物制劑。仍然需要現有藥物分子的新型或更純的結晶形式。相應地，本文所述結晶4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二-氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽(I)針對此目標和其它目標。

發明概要

本發明提供了根據X-射線粉末衍射、單晶X-射線衍射、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)和本文所述的其它技術表征的4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽的晶體和非晶形式。

本發明進一步提供了含有本發明的晶體形式的組合物。

本發明進一步提供制備本發明的晶體形式的方法。

本發明進一步提供通過使受體與本發明的晶體形式接觸來拮抗5-HT_1A受體的方法。

本發明進一步提供通過對需要治療的患者施用治療有效量的本發明的晶體形式來治療CNS失調癥和認知障礙的方法。

附圖簡述

圖1描繪了根據實施例1的步驟制成的本發明的晶體形式(稱作“形式A”)特有的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。

圖2描繪了根據實施例1的步驟制成的形式A的差示掃描量熱(DSC)曲線和熱重分析(TGA)。

圖3描繪了根據實施例7中所述的結晶的式1化合物的ORTEP型圖。

圖4描繪了非晶態4-氰基-N-{(2R)-2-[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺鹽酸鹽特有的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。

圖5描繪了根據實施例8的程序制成的本發明的非晶態的差示掃描量熱(DSC)曲線。