[發明專利]新的雜環肟化合物、其制備方法和含有其的藥物組合物

無效

• 申請號: 200680006477.4
• 申請日: 2006-01-26
• 公開（公告）號: CN101133028A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: C·帕米寧;M－C·維奧－馬敘阿爾;J·吉拉爾德;C·達奎特;A·科圖扎;D－H·蓋尼亞
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: C07D215/06
• 分類號: C07D215/06;C07D215/58;A61K31/4709;A61P3/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

本發明涉及新的雜環肟化合物、其制備方法和含有其的藥物組合物。

本發明中描述的化合物是新的，并具有特別有價值的藥理學性質：它們是優異的降血糖藥和降血脂藥。

盡管已有大量的旨在促進胰島素分泌和促進胰島素在外周靶組織中的作用的口服降血糖化合物引入到市場，但是對非胰島素依賴II型糖尿病的治療效果仍然令人不滿意。

在過去十年中，一類具有噻唑烷二酮(thiazolidinedione)結構的化合物(US5089514，US5306726)被證明可以通過促進在非胰島素依賴II型糖尿病動物模型的靶外周組織(骨骼肌、肝臟、脂肪組織)對胰島素的敏感性而表現出顯著的抗糖尿病活性。這些化合物還降低相同動物模型的胰島素和脂質水平，并且誘導前脂肪細胞系體外分化成脂肪細胞系(A.Hiragun等人，J.Cell.Physiol.，1988，134，第124頁-130頁；R.F.Kleitzen等人，Mol.Pharmacol.，1992，41，第393頁-398頁)。用噻唑烷二酮(羅西格列酮)處理前脂肪細胞系誘導了脂質代謝的專一基因例如aP2和adpisin的表達，以及葡萄糖轉運子GLUT1和GLUT4的表達，這暗示了在體內觀察到的噻唑烷二酮的作用可能是通過脂肪組織介導的。這種專一性作用是通過刺激核轉錄因子：《過氧化物酶體增值因子-激活受體伽馬》(PPAR?γ2)獲得的，這些化合物能恢復在外周組織如脂肪組織或骨骼肌中對胰島素的敏感性(J.E.Gerich，New?Engl.Med.，19，321，1231-1245)。

然而，已證明具有噻唑烷二酮結構的化合物(曲格列酮、羅西格列酮)對人類有副作用，尤其是可導致肝臟問題(Script?N^O?2470，1999，Sept.8^th，25)。

大量的降血糖藥具有顯著的副作用(肝臟的、心臟的、造血的)，這限制了其在治療非胰島素依賴II型糖尿病中的長期使用。

在這種病理中，開發低毒性和長期有效的新的治療藥是絕對必需的。

此外，在糖尿病患者中經常觀察到高血脂癥(Diabetes?Care，1995，18(增刊1)，86/8/93)。高血糖癥和高血脂癥相結合增加了糖尿病患者患心血管疾病的危險。高血糖癥、高血脂癥和肥胖已成為當今社會以攝取大量食物和長期缺乏鍛煉為標志的病癥。

這些病癥的不斷增加要求開發在這些疾病中病癥有效的新的治療藥：因此，具有優異降血糖和降血脂活性同時避免用噻唑烷二酮時觀察到的副作用的化合物在治療和/或預防這些病癥中是非常有益的，尤其在治療非胰島素依賴II型糖尿病時對降低外周胰島素抗性和校正葡萄糖控制是特別需要的。

本發明化合物除是新的外，它們還滿足上述藥理學標準并且是優異的降血糖藥和降血脂藥。

更具體而言，本發明涉及式(I)化合物、其對映體和非對映異構體及其與酸或堿的藥學上可接受的加成鹽：

A代表(C₁-C₆)的亞烷基鏈，其中CH₂基團可被選自氧和硫的雜原子取代，或被NR_a基團取代(其中R_a代表氫原子或者直鏈或支鏈(C₁-C₆)烷基)，或被亞苯基或亞萘基取代；