[發明專利]替加環素組合物及制備方法

無效

• 申請號: 200680006447.3
• 申請日: 2006-03-13
• 公開（公告）號: CN101132775A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: M·B·法沃茲;朱天民;S·M·夏
• 申請（專利權）人: 惠氏公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/26;A61K47/02;A61K47/12;A61K31/65;A61K9/08
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

本申請要求于2005年3月14日提交的待審的臨時申請序列號60/661030的優先權，該臨時專利申請的全部內容在此引入作為參考。

本發明涉及改進的替加環素(tigecycline)組合物及制備這些組合物的方法。本發明的組合物在固體狀態和液體狀態下的穩定性都得到提高。本發明的組合物包含替加環素、適當的碳水化合物以及酸或緩沖劑。如下面所說明，適當的碳水化合物及酸或緩沖劑的組合物可以減少替加環素的降解。本發明提供穩定的替加環素組合物和制備這些對于氧化降解和抗差向異構化穩定的組合物的方法，從而其優于現有技術。因此，這些組合物與不是根據本發明的方法制備的替加環素組合物相比，在溶解、凍干、重構和/或稀釋時更加穩定。

替加環素是一種眾所周知的四環素類抗生素，并且為米諾環素的類似物。該物質可用于對抗耐藥菌，并已發現它在其它抗生素治療失敗時仍然有效。例如，它對以下微生物有活性，包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus?aureus)、青霉素耐藥的肺炎鏈球菌(Streptococcus?pneumoniae)、萬古霉素耐藥的腸球菌(D.J.Beidenbach等人，診斷微生物學和感染性疾病(Diagnostic?Microbiology?and?Infectious?Disease)40：173-177(2001)；H.W.Boucher等人，抗微生物劑和化學治療(Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy)44：2225-2229(2000)；P.A.Bradford臨床微生物時事快報(Clin.Microbiol.Newslett.)26：163-168(2004)；D.Milatovic等人，抗微生物劑和化學治療47：400-404(2003)；R.Patel等人，診斷微生物學和感染性疾病38：177-179(2000)；P.J.Petersen等人，抗微生物劑和化學治療46：2595-2601(2002)；P.J.Petersen等人，抗微生物劑和化學治療43：738-744(1999))，以及帶有兩種四環素主要耐藥機制(排出和核糖體保護)之一的微生物(C.Betriu等人，抗微生物劑和化學治療48：323-325(2004)；T.Hirata等人，抗微生物劑和化學治療48：2179-2184(2004)；和P.J.Petersen等人，抗微生物劑和化學治療43：738-744(1999))。

因為其在口服給藥時生物利用度通常較差，所以替加環素以前為靜脈給藥。靜脈給藥的溶液主要在使用(例如對患者給藥)前由凍干粉立即制備，因為替加環素在溶液中主要通過氧化而降解。最好有而且需要有不用立即使用，并能夠在溶液中保持穩定高達24小時的替加環素靜脈制劑。

替加環素目前作為凍干粉生產。由于替加環素有降解傾向，所以這些凍干粉在低氧和低溫條件下生產，以使降解減到最少。因為其需要特殊裝置和操作，所以該方法是昂貴的。

制備這些粉末組合物的經典方法包括將替加環素溶解到水中(混合)和將溶液凍干(冷凍干燥)以形成無定形替加環素固體塊狀物。然后在氮氣環境下將這些塊狀物裝入帶塞玻璃管形瓶中，并運送到如醫院藥房的終端用戶。在對病人給藥前，這些塊狀物被重構(通常用0.9％鹽水)到如約10mg/mL的濃度。在該濃度下，替加環素在溶液中快速降解，因此必須立即使用。這樣，立即用鹽水或其它藥學上可接受稀釋劑將這些重構溶液稀釋(也可認為是混合)到患者給藥用靜脈袋中，并稀釋至約1mg/mL。

在此稀釋狀態下，替加環素易于靜脈給藥至患者。然而，在1mg/mL濃度下，替加環素應當在稀釋后的6小時內使用。因為靜脈輸液可能花費幾小時時間，醫護人員必須動作迅速，以使從混合開始到已經將替加環素制劑給予患者的時間不超過6小時。應當更優選給醫護人員提供由更長的混合和重構時間帶來的靈活性和益處，從而例如醫院藥師可以在需要對患者給藥的前一天將溶液制備好。