[發明專利]藥物物質分散性改善的片劑

無效

• 申請號: 200680006115.5
• 申請日: 2006-02-16
• 公開（公告）號: CN101128189A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: N·伯尼加爾;E·加西亞;S·佩奇;J·塔爾迪奧
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼－拉羅切有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明概述

本發明涉及制備藥物物質分散性改善的片劑形式的藥物組合物的方法，所述方法的特征在于包括步驟：

a)在液體中制備至少一種藥物活性物質和至少一種表面活性劑和/或粘合劑的分散液；

b)通過干混合包括至少一種多孔載體在內的一種或多種賦形劑來制備載體；和

c)將在a)中制備的分散液向b)中制備的載體上噴霧制粒，以獲得噴霧制粒產物。

本發明還包括通過本發明方法獲得的藥物物質分散性改善的片劑。

就藥物荷載量高的藥物產品中的低可溶性藥物物質而言，令人意外地發現本發明的方法產生了表現出良好濕潤性和改善的藥物物質分散性的片劑，從而能夠速釋藥物物質并防止壓制過程中的結塊效應。

技術背景

在制藥技術制劑領域中，主要根據純藥物物質的理化特性(濕潤性、溶解度......)或期望存在于最終制劑中的其他重要添加劑來確定解決的問題。已知許多劑型在藥物市場上交易，最重要的是片劑和膠囊。難溶性藥物物質的配制，尤其是在藥物荷載量高的制劑中的配制，是制劑研發過程中的主要挑戰之一。對這類制劑而言，成功的關鍵參數在于：

-良好的分散性；

-在片劑崩解前片劑的良好濕潤性；

-在片劑崩解后藥物物質的良好濕潤性；以及

-防止壓制引起的結塊。

發明詳述

本文所定義的表達方式“具有低溶解度的藥物物質”意指低或難溶性的藥物物質，并且按照生物藥劑學分類系統(BiopharmaceuticalClassification?System)(BCS)歸為II或IV類藥物物質，如“Guidance?forIndustry，Waiver?of?In?Vivo?Bioavailability?and?Bioequivalenee?Studies?forImmediate-Release?Solid?Oral?Dosage?Forms?Based?on?a?BiopharmaceuticsClassification?System”，U.S.Department?of?Health?and?Human?Services，Food?and?Drug?Administration，Center?for?Drug?Evaluation?and?Research(CDER)，2000年8月中所述。

應理解本發明方法中使用的賦形劑，包括表面活性劑、濕潤劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、載體、填充劑等為可藥用等級。

表達方式“藥物物質的良好分散性或微崩解”意指藥物物質以接近于它在用于制備制劑時相同的顆粒大小從制劑中釋放。

表達方式“良好的濕潤性”意指固體/蒸氣界面快速完全地被固體/液體界面所取代，由此使得顆粒在周圍液體中具有良好的分散性。

表達方式“藥學上的活性藥物物質”或“藥物物質”在本專利申請中表示旨在用于治愈和/或預防疾病的藥物活性成分方面使用時含義沒有差別。可以使用本發明的方法配制任何難溶性藥物物質；特別是選自BCS(生物藥劑學分類系統)II/IV類藥物的藥物物質。藥物物質一般以占片劑重量25％-70％的重量百分比存在于片劑中。在本發明的某些實施方案中，藥物物質為NK1受體拮抗劑或MAOB抑制劑。NK1受體拮抗劑可選自具體披露在下列文獻尤其是其權利要求中的那些化合物和化合物組：EP?1035115，WO?00/50401，WO?00/50398，WO?00/53772，WO?00/73279，WO?00/73278，EP?1103546，EP?1103545，WO?01/90083，WO?01/94346，WO?02/06236，WO02/08232，WO?02/16324，WO?02/47663，WO?02/42280，WO?02/079134，WO02/062784，WO?02/092604，WO?02/0854458，WO?01/52844，WO?03/006016，WO?03/011860，WO?2004/067007，EP?0941092，EP?0941093和EP?1082959。MAOB抑制劑可選自具體披露在下列文獻尤其是其權利要求中的那些化合物和化合物組：WO?03/066596，WO?03/080573，WO?2004/014856，WO03/091219，WO?2004/054985，WO?03/099763，WO?03/106380，WO2004/007429，WO?2004/026826，WO?2004/026827和WO?2004/026825。