[發明專利]蛋白酶抑制劑前體的合成

有效

• 申請號: 200680005852.3
• 申請日: 2006-02-24
• 公開（公告）號: CN101128469A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: B·林克勞
• 申請（專利權）人: 泰博特克藥品有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/34;A61P31/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;李炳愛

發明領域

本發明涉及化合物及其制備方法，這些化合物用于制備蛋白酶抑制劑，尤其是廣譜HIV蛋白酶抑制劑。

發明背景

HIV感染仍是嚴重的醫學難題。目前可得到的HIV藥物包括核苷逆轉錄酶(RT)抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑以及肽擬似物的蛋白酶抑制劑。如果單獨使用，這些藥物的每一種只能短暫地抑制病毒復制。藥效不足、非依從性、有限的組織滲透性和在某些細胞類型中的特定藥物的限制可看作對敏感病毒的不完全抑制。

此外，HIV是極其異質的病毒。這種異質性的臨床意義被病毒逃避免疫學壓力、幸免于藥物選擇壓力和適應多種細胞類型和成長條件的能力所證實。因此，多樣性是人免疫缺陷病毒感染的藥理控制或免疫控制的主要障礙。

逆轉錄病毒生命周期中的一種重要途徑是用天門冬氨酸蛋白酶處理多蛋白前體。例如用HIV蛋白酶處理帶HIV病毒的gag-pol蛋白。用天門冬氨酸蛋白酶恰當地處理前體多蛋白需要裝配感染性病毒體，從而使酸性蛋白酶成為抗病毒治療的吸引目標。尤其對于HIV治療，HIV蛋白酶是有吸引力的目標。

例如，HIV蛋白酶抑制劑(PIs)通常與其它抗HIV化合物，例如核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NtRTIs)或其它蛋白酶抑制劑聯合對AIDS患者給藥。盡管這些抗逆轉錄病毒藥是非常有用的，它們仍有共同的局限性，即，HIV病毒中的靶酶能變異，以致已知藥物對這些突變體HIV病毒變得更少有效，甚至無效。或者，換句話說，HIV病毒對可利用的藥物產日益生增加的抵抗。

為尋找能滿足HIV治療中的醫學需要的化合物，已經制備通式(A)的氨磺酰衍生物，并已發現其具有病毒學廣譜，在多重耐藥性(foldresistance)方面有一點變化，即，對HIV野生型和HIV突變體株的病毒抑制活性方面的區別(WO?2004003817、WO?2003106461、WO2003097616、WO?2003090691、WO?2003090690、WO?2003078438、WO?2003076413、WO?2003070976、WO?2003064406、WO2003057173、WO?2003053435、WO?2003049746、EP?1265073、WO2002092595、WO?2002083657、WO?2002081478、WO?2001025240、WO?9967417、WO?9967254，Ohtaka等Protein?Science(2002)，11(8)，1908-1916，Gatanaga等Journal?of?Biological?Chemistry(2002)，277(8)，952-5961、Ghosh等Antiviral?Research(2002)，54(1)，29-36、Yoshimura等Journal?of?Virology(2002)，76(3)，1349-1358、Ghosh等Farmaco(2001)，56(1-2)，29-32、Ghosh等Bioorganic&Medicinal?ChemistryLetters(1998)，8(6)，687-690)

不管本領域所得到的結果如何，對改進的HIV蛋白酶抑制劑一直存在著需求。如果藥物化學的知識能制備化學變異體，就可制備這類經改良的HIV蛋白酶抑制劑。用六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇作為中間體，經偶合反應，在本領域制備通式(A)的化合物。正是因為缺乏如何制備六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的替代變體的知識，妨礙了進一步開發作為新的和改進的HIV蛋白酶抑制劑的支架的六氫-呋喃并[2，3-b]呋喃藥效團。

發明概述

根據本發明的第一方面，提供具有結構(I)的、包括其立體異構體和鹽的化合物。

根據本發明的第二方面，提供具有式(II)的、包括其立體異構體和鹽的化合物

其中

X和Y獨立選自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴獨立選自-H和單價烴基。

根據本發明的第三方面，提供具有式(III)的、包括其立體異構體和鹽的化合物

其中

X和Y獨立選自Si和C；和，

R¹、R²、R³和R⁴獨立選自-H和單價烴基。