[發明專利]提高藥物口服生物利用度的方法和低毒性乳清酸鹽組合物

無效

• 申請號: 200680005743.1
• 申請日: 2006-02-21
• 公開（公告）號: CN101141879A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: 拉希達·A·卡馬利
• 申請（專利權）人: 賽威制藥公司;拉希達·A·卡馬利
• 主分類號: A01N43/54
• 分類號: A01N43/54;A01N43/64;C07D401/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 陳文平

技術領域

本發明總的涉及提高胃腸道吸收較差的藥劑的口服生物利用度的方法，和通過口服這種藥劑改進地治療患者的方法。具體地，本發明涉及吸收較差的藥物以及將它們轉化為乳清酸鹽以提高該藥物的口服生物利用度。因此，藥物的乳清酸鹽可以以較低的劑量給藥，而提供較高劑量時的有益效果，同時在較低的劑量下減少了藥物的毒性作用，并且減少了急性和延遲的化學療法誘發的惡心和嘔吐。另外，乳清酸鹽具有較高的清除率，即，逃脫首過代謝的藥物的比例提高。因此，一種特別有用的藥劑的乳清酸鹽制劑可以使用較低的劑量提供快速起效和持續的作用，并且由于一致性的給藥而減少了藥物相互作用和副作用。

背景技術

許多藥理活性劑由于較差的胃腸道系統吸收而不能有效地通過口服途徑給藥。因此，這些藥劑通常經靜脈或肌肉途徑給藥。這需要入院或者由醫務人員護理，伴有不適，對患者的潛在創傷，甚至費用增加。其他一些藥理活性劑可以通過口服途徑給藥，但是較差的吸收和/或在首次通過肝臟時的快速分解結合起來需要較大的毒性劑量來達到系統治療濃度。

現有技術公開的提高藥物腸吸收的方法集中于使用溶解度和滲透增強劑作為促進劑。但是上述方法存在許多缺點。溶解度和滲透增強劑對于以所需的劑量口服通常無效，并且可能干擾靶藥物的藥理學活性。一些甚至引起臨床后果，例如，奎尼丁靜脈給藥可能引起心律失常、周圍血管擴張、胃腸功能紊亂等。

在水不溶性藥劑的給藥系統中仍然存在困難，盡管發展了使用脂囊泡和水包油型乳劑的技術。但是，這些制劑需要含有諸如二甲亞砜或聚乙二醇等溶劑，這些溶劑導致制劑的物理不穩定性。Ogawa等人，美國專利No.5,004,756；Tabibi等人，美國專利No?5,039,527；和Carter，美國專利No?5,461,037。

美國專利No?6,838,090請求保護一種囊泡給藥系統，該系統包括藥物溶液和表面活性劑懸液，該藥物溶液含有溶于藥學上可接受的水溶性有機溶劑中的水不溶性藥物，該表面活性劑懸液含有水和0.5％至10％(w/v)的表面活性劑，其中該表面活性劑形成平均顆粒大小為50nm至200nm的囊泡，其中該藥物溶液和表面活性劑懸液分開儲存和運輸，在使用前混合。該水不溶性藥物包括抗高血壓藥、抗生素、抗癌藥或抗腫瘤藥，特別是選自17-烯丙基氨基格爾德霉素和羧基酰胺基三唑(carboxyamidotriazole)(CAI)。水溶性有機溶劑選自二甲基甲酰胺、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲亞砜和二甲基乙酰胺。

隨著納米技術的發展，給藥系統已經改進，但是藥物的副作用和毒性分布仍然沒有改變。

眾所周知，一系列膜結合的P-糖蛋白作為能量依賴的轉運或流出泵起作用，用來阻止某些藥物化合物穿過小腸的粘膜細胞，因而阻止被體循環吸收。許多非細胞毒性藥劑已經顯示抑制P-糖蛋白，尤其包括環孢霉素、維拉帕米、他莫昔芬、奎尼丁和吩噻嗪類。進行了許多這樣的研究來實現細胞毒性藥物在腫瘤細胞內的更大積累，例如，研究了環孢霉素對紫杉醇、多柔比星和依托泊苷的藥代動力學和毒性的影響(Sugiyama等人，Biochem?Biophys?Acta?1653：47-59(2003)；Malingre等人，J.Clin?Oncol?19：1160-1166(2001))。所有這些藥物都是已知具有多藥耐藥性(MDR)的抗癌劑。這些研究表明，環孢霉素的伴隨給藥抑制了P-糖蛋白的MDR作用，并且導致治療劑的較大的細胞內積累。

用來調節藥物的藥理學分布的另外一種方法是抑制或防止其代謝。羧基酰胺基三唑(CAI)是臨床開發的一種新型抗腫瘤劑，具有有限的口服生物利用度(Bauer等人，Clinical?Cancer?Research5：2324-2329，(1999))。由于在體外已經證明酮康唑抑制CYP?3A4介導的CAI的代謝，在47名患者中進行了I期試驗，其中CAI和酮康唑共同給藥。與對照組相比，其曲線下面積(AUC)和Cmax增加，而CAI清除率降低。但是，CAI的毒性分布沒有改變(Desai等人，CancerChemotherapy?Pharmacology?54：377-384，(2004))。