[發明專利]焦谷氨酸鹽及其在用于合成右旋西替利嗪和左旋西替利嗪的中間體的光學拆分中的用途

無效

• 申請號: 200680005687.1
• 申請日: 2006-02-23
• 公開（公告）號: CN101128446A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: M·帕拉斯奧;C·埃特斯
• 申請（專利權）人: UCB法奇姆股份有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;C07D207/28
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 任宗華

本發明涉及新的焦谷氨酸鹽及其作為合成中間體，尤其是用于制備藥物活性化合物的用途。

本發明還涉及一種制備(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺和(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺的方法，其分別對應于式I和式II。(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺和(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺分別為用于合成右旋西替利嗪和左旋西替利嗪的中間體。

由外消旋混合物西替利嗪([2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸)制備左旋西替利嗪和右旋西替利嗪的方法可以由GB專利2225320和2225321和EP專利0663828中得知。制備西替利嗪、其單獨的光學異構體或其藥物可接受的鹽的方法在EP專利0058146、GB專利2225320和2225321、US專利5,478,941、EP專利申請0601028和0801064以及國際專利申請WO97/37982中進行了描述。GB2,225,321中描述了一種制備左旋形式、右旋形式或其混合物的西替利嗪的方法，其包括對映異構體純或外消旋的2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙腈的水解。WO2004/065360中描述了一種制備左旋西替利嗪的方法，其中使用對映異構體純的中間體。

制備(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺和(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺的方法可以由EP專利0617028中得知。

使用常規方法，例如用光學活性的拆分酸拆分西替利嗪或其前體的對映異構體是已知的(國際申請WO94/06429)。用手性HPLC拆分2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺是已知的(OrganicProcess?Research?and?Development，第5卷，2001，110-115頁)。

現在我們發現了一種替代性的、更簡單的制備基本上對映異構體純的化合物，例如左旋西替利嗪的方法，其中使用一種新的基本上對映異構體純的中間體。

對于“基本上對映異構體純的”化合物，應該理解為化合物的對映體過量為至少96％。

令人驚訝地，已經發現為了獲得部分富集的混合物，并且最終獲得基本上對映異構體純的(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺和基本上對映異構體純的(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺，通過這些鹽的非對映異構體鹽的形成和結晶來拆分是一種具有前景的、工業上更易應用的替代方法。

該方法可以轉用于工業規模下，用以有效地并且以優異的生產效率得到符合藥用要求的光學純的產品。

第一方面，本發明涉及一種選自下述物質的化合物：(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸鹽；(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(S)-吡咯烷酮-5-羧酸鹽；(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(R)-吡咯烷酮-5-羧酸鹽；或(R)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺-(R)-吡咯烷酮-5-羧酸鹽。這些化合物可以為部分非對映異構體富集的化合物或者為基本上非對映異構體純的化合物。對于“基本上非對映異構體純的”化合物，應該理解為化合物的非對映體過量為至少96％。

在根據本發明的一個優選的實施方案中，該鹽為基本上非對映異構體純的化合物。

本發明的化合物可以通過(R)-和(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺的混合物與(S)-吡咯烷酮-5-羧酸(也稱作L-焦谷氨酸)或(R)-吡咯烷酮-5-羧酸(也稱作D-焦谷氨酸)反應獲得。

對映異構體混合物，例如(R)-和(S)-2-[4-(4-氯二苯甲基)哌嗪-1-基]-乙氧基乙酰胺可以為對映異構體的外消旋混合物或者為對映異構體的部分富集的混合物。

對于對映異構體的“外消旋混合物”，應該將其理解為其中對映異構體的摩爾比為1的混合物。

對于立體異構體的“部分富集的混合物”，應該理解為其中立體異構體的摩爾比大于1的混合物。

在本發明的定義范圍內立體異構體例如可以為非對映異構體或對映異構體。