[發明專利]含有由氨基和苯基取代的環烷基和5元雜環的1－磷酸鞘氨醇激動劑

無效

• 申請號: 200680004868.2
• 申請日: 2006-02-14
• 公開（公告）號: CN101119714A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: 凱文·R·林奇;蒂莫西·L·麥克唐納
• 申請（專利權）人: 弗吉尼亞大學專利基金會
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K31/425;A61K31/665;A61K31/40;A61K31/415;A61K31/67;A61K31/402;A61K31/381;A61K31/675;A61K31/42;A61K31/661;A61K31/341;A61K31/662
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司
• 代理人: 楊淑媛;鄭霞

相關申請的交互參照

本申請要求2005年2月14日提交的臨時申請第60/652,642號和2005年4月8日提交的60/669,616以及2005年6月22日提交的60/692,760的優先權，所有這些申請的內容通過引用完整并入本申請。

美國政府的權利

本發明是在美國國立衛生研究所(National?Institutes?of?Health)授予的No.ROl?GM067958和ROl?GM052722資助金的美國政府支持下進行的。美國政府具有本發明中的某些權利。

技術領域

本發明涉及對一種或多種1-磷酸鞘氨醇受體具有活性的新型1-磷酸鞘氨醇類似物。

背景技術

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是通過刺激內皮細胞分化基因(EDG)受體家族的五個成員而激發多種細胞反應的溶血磷脂調節劑。所述EDG受體是G蛋白偶聯受體(GPCR)并且當受到刺激時通過激活異源三聚體的G蛋白α(G_α)亞單位和β-γ(G_βγ)二聚體而傳送第二信使信號。

1-磷酸鞘氨醇(S1P)激發來自細胞和組織的許多反應。其中主要為抗細胞凋亡、細胞形態改變、細胞遷移、細胞分裂、血管發生和通過改變淋巴細胞運輸調節免疫系統。因此，S1P受體是用于治療例如腫瘤性疾病、自身免疫性疾病和組織同種異體移植物排斥的靶。1-磷酸鞘氨醇部分通過一組名為S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄和S1P₅的G蛋白偶聯受體而向細胞發送信號。這些受體有50-55％相同的氨基酸且與結構上相關的溶血磷脂酸(LPA)的三種其他受體(LPA₁、LPA₂以及LPA₃)成簇。

當配體結合所述受體時，誘導G蛋白偶聯受體(GPCR)中的構象變化，導致在締合的G蛋白α亞單位上GDP被GTP取代和隨后G蛋白釋放入細胞質中。然后，α亞單位從βγ亞單位離解，各亞單位可以然后與效應蛋白締合，這激活了導致細胞反應的第二信使。最后，G蛋白上的GTP被水解為GDP，G蛋白的亞單位相互再締合并然后與所述受體締合。放大反應在通常的GPCR途徑中起主要作用。一種配體與一種受體的結合導致許多G蛋白的激活，其中各G蛋白能夠與導致放大的細胞反應的許多效應蛋白締合。

S1P受體為良好的藥物靶，因為各受體同時具有組織特異性和反應特異性。S1P受體的組織特異性是合乎需要的，因為一種受體的選擇性激動劑或拮抗劑的開發將細胞反應集中于含有該受體的組織，限制了不想要的副作用。S1P受體的反應特異性也是重要的，因為其允許啟動或抑制某些細胞反應而不影響其他反應的激動劑或拮抗劑的開發。例如，S1P受體的反應特異性可以允許啟動血小板聚集而不影響細胞形態的S1P模擬物的開發。

1-磷酸鞘氨醇在其與鞘氨醇激酶的反應中作為鞘氨醇的代謝物而形成，并在存在高水平的鞘氨醇激酶并缺乏S1P裂解酶的血小板聚集物中豐富貯存。S1P在血小板聚集過程中釋放，在血清中積累，并還可見于惡性腹水中。認為S1P的可逆性生物降解是經由外磷酯酶例如S1P磷酸水解酶水解進行的，S1P由S1P水解酶不可逆性降解。

刺激各S1P受體的生理學意義很大程度上是未知的，這部分是由于缺乏受體類型選擇性配體。對S1P受體具有有效的激動劑或拮抗劑活性的S1P類似物的分離和表征由于S1P類似物缺乏溶解性導致的合成復雜性而受到限制。

目前，需要S1P受體激動劑的新型、有效及選擇性的制劑。還需要用于進一步研究與S1P受體的激動相關的生理學過程的藥理學工具。

發明內容

本發明提供了1-磷酸鞘氨醇類似物，其為一種或多種S1P受體(特別是S1P₁受體類型)的有效和選擇性的激動劑。本發明化合物包括具有磷酸根部分的化合物和具有抗水解的磷酸根替代物例如膦酸根、α-取代的膦酸根(特別在α-取代基是鹵素的情況)以及硫代磷酸根的化合物。另外，本發明提供了前藥，例如含伯醇的化合物，其在體外由例如鞘氨醇激酶，尤其是2型鞘氨醇激酶(SPHK2)活化或轉化(例如磷酸化)。

因此，本發明提供了具有式(I)或(II)的1-磷酸鞘氨醇類似物或其藥學上可接受的鹽或酯：

或