[發(fā)明專利]對映體純的1－取代的－3－氨基醇的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680004758.6
• 申請日: 2006-02-14
• 公開（公告）號: CN101124196A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: W·布利登;M·克勞森;J·麥加里蒂;H·梅特勒;D·米歇爾
• 申請（專利權(quán)）人: 隆薩股份公司
• 主分類號: C07C213/08
• 分類號: C07C213/08;C07C215/30;C07C221/00;C07C225/16;C07C303/22;C07C309/04;C07C309/07;C07C309/30;C07D333/20
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司
• 代理人: 沙永生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備通式Ia和Ib表示的N-單取代的β-氨基醇磺酸鹽的方法

和

式中，R¹是C_6-20芳基或C_4-12雜芳基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R²選自C_1-4烷基、C_3-8環(huán)烷基和C_6-20芳基，各個芳基任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代，R³選自下組：C_1-18烷基、C_6-20環(huán)烷基、C_6-20芳基和C_7-20芳烷基殘基，

該方法包括以下步驟：

a)使含有組分(i)、(ii)和(iii)的混合物在通式VI的磺酸的存在下，任選地在有機溶劑中反應(yīng)，以得到通式II的β-氨基酮磺酸鹽，

(i)下式的甲基酮

式中R¹如上所定義，

(ii)下式的伯胺

H₂N-R²??????????????????????????????????V，

式中R²如上所定義，

(iii)甲醛或選自下組的甲醛源：甲醛水溶液、1，3，5-三噁烷、多聚甲醛、以及它們的混合物，

R³-SO₂-OH??????????????VI

式中R³如上所定義，所述有機溶劑任選地含有水，

式中R¹、R²和R³如上所定義，和

b)在堿和催化劑的存在下，于5-50巴的氫氣壓力下，在極性溶劑中，任選地在水的存在下不對稱地氫化所述磺酸鹽，以得到通式I的β-氨基醇磺酸鹽，式中R¹，R²和R³如上所定義，所述催化劑包含過渡金屬和二膦配體。

背景技術(shù)

(S)-(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是用于制備(S)-(+)-甲基-[3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙基]-胺(度洛西汀)，一種用于治療抑郁和尿失禁的藥劑，的中間體(Huiling等人.Chirality?2000，12，26-29，Sorbera等人，Drugs?of?the?Future?2000，25(9)，907-916).

在無機酸或羧酸的存在下步驟a)的反應(yīng)已經(jīng)在WO-A?2004/005239中揭示過，且得到通式II的化合物的無機酸鹽或羧酸鹽。該方法的缺點是在高壓釜容器中的反應(yīng)時間長，約為8小時或更長。加壓反應(yīng)具有損壞的危險，該危險隨著反應(yīng)時間增加而增加。

在1992年，通過在鹽酸的存在下使甲基酮與甲醛和伯烷基胺或仲烷基胺反應(yīng)，第一次合成了N-單取代的β-氨基酮(Mannich，C.等人，Chem.Ber.1922，55，356-365)。在所述的與伯烷基胺的反應(yīng)中，下式的叔β-酮氨基鹽酸

鹽比仲β-酮氨基鹽酸鹽在先形成。這些發(fā)現(xiàn)得到了Blicke等人(J.Am.Chem.Soc.1942，64，451-454)和Becker等人(Wiss.Z.Tech.Hochsch.Chem.Leuna-Merseburg.1969，11，38-41)的支持。

根據(jù)Mannich等人，蒸汽蒸餾叔β-氨基酮導(dǎo)致以令人相當滿意的產(chǎn)率形成仲β-氨基酮，并伴隨有乙烯基化合物副產(chǎn)物和其它副產(chǎn)物。叔β-氨基酮約為40-60％的較差的產(chǎn)率和在后續(xù)的斷裂中超過50％的損失，使得Mannich方法不適合用于工業(yè)生產(chǎn)。在蒸汽蒸餾通式III的β-氨基酮鹽酸鹽(式中，R¹是噻吩基，R²是甲基)后，沒有形成相應(yīng)的仲N-單取代的β-氨基酮的證據(jù)(Blicke等人)。