[發明專利]包含非諾貝特和HMG－CoA還原酶抑制劑的固定劑量組合的穩定藥物組合物

無效

• 申請號: 200680004608.5
• 申請日: 2006-02-10
• 公開（公告）號: CN101115478A
• 公開（公告）日: 2008-01-30
• 發明（設計）人: P·霍爾姆;T·諾林
• 申請（專利權）人: 生命周期藥物公司
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61K9/16;A61K31/366;A61K9/24;A61K31/40;A61K9/26
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李華英

本發明涉及穩定的藥物組合物，其包含至少兩種活性藥物成分，即 作為第一種成分的非諾貝特和作為第二種成分的HMG?CoA還原酶抑制 劑或其衍生物。更具體的說，本發明涉及供口服給藥的單個固體劑型， 其包含在分開的實體中存在的活性物質：固體非諾貝特組合物和固體 HMG-CoA還原酶抑制劑組合物，優選地他汀類化合物組合物。

發明背景

臨床指南表明不僅用貝特類治療而且用例如非諾貝特和他汀類化 合物聯合治療應當都是處理膽固醇和脂的最有效方法。事實上，用非 諾貝特的治療常常與他汀類化合物一起開處方，因為由于其降低甘油 三酯和增加HDL-C的效果臨床醫師似乎喜歡使用例如非諾貝特，同時 他汀類化合物由于其降低LDL-C和提高HDL-C的積極效果而被使用。 然而，目前這樣的聯合治療只能通過使用兩個單獨的產品來實現，那 就是患者需要服用例如一種非諾貝特片劑或膠囊，同時服用另一種含 有他汀類化合物的片劑或膠囊。

非諾貝特的化學名為2-[4-(4-氯苯甲酰基]-2-甲基-丙酸，1-甲 基乙基酯。非諾貝酸在所治療的患者中引起總膽固醇(total-C)、 LDL-C、載脂蛋白B、總甘油三酯、和富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)的 減少。此外，用非諾貝特治療引起高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白 apoAI和apoAII增加。非諾貝特作為有效的脂質調節劑，提供獨一無 二的和超過貝特類家族藥品中現有產品的臨床優勢。非諾貝特引起高 甘油三酯血癥患者的血漿甘油三酯水平以及高膽固醇血癥和混合性血 脂障礙的患者的血漿膽固醇和LDL-C實質性的減少。

他汀類藥物為HMG?CoA還原酶抑制劑。有用的他汀類藥物包括洛 伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀。

WO?2005/034908公開了在單個劑型中的非諾貝特和他汀類化合物 的組合。

然而，已知某些他汀類藥物在受到不利的物理和/或化學條件時易 于降解和/或氧化。并且，最佳化組合的藥品可要求每個活性物質有不 同的釋放性能。

因此，對下列技術的需要尚未得到滿足：包含非諾貝特和他汀類 的化合物組合的單個劑型，其中所有的活性藥物保持穩定，并且其中 活性物質以提供最大生物利用度和/或最大治療學的或藥理學的應答 的制劑提供。

發明內容

本發明人發現了包含非諾貝特和HMG-CoA還原酶抑制劑的固定 劑量的藥物組合產物可有利地被制成一個單個固體劑型，在其所采取 的方式中兩種活性藥物在分開的實體中存在。因此，可有效地阻止活 性物質發生藥物間相互作用；可彼此獨立地以不同釋放形式(即以立即 釋放、延遲釋放或控制釋放組合物)提供活性物質；并且由于優化制劑 各個活性物質的物理和/或化學條件的可能性使組合藥物產品的穩定 性可以達到最大。

因此，在第一方面本發明涉及供口服給藥的藥物組合物，其包含 含有非諾貝特作為活性物質的第一種固體藥物組合物和含有HMG-CoA 還原酶抑制劑作為活性物質的第二種固體藥物組合物，其中第一種和 第二種藥物組合物以分開的實體存在于一個單個的固體劑型中。

在第二方面，本發明涉及，用于治療患有動脈粥樣硬化、高脂血 癥、和/或高膽固醇血癥的患者的藥物組合物。

在第三方面，本發明涉及以固體口服劑型(例如多層片)制備本 發明藥物組合物的方法。

在另外方面，本發明涉及包含本發明藥物組合物的單個固體劑型。

發明詳述

定義

本文所用的術語“活性物質”、“活性藥物”、“活性成分”或 “活性藥物成分”是指旨在在診斷、治愈、緩和、治療、或預防疾病 中提供藥理學活性或其它直接效應或影響人類和其它動物軀體的結構 或任何功能的任何成分。該術語包括可以在制備藥品中經歷化學變化 的和以被修飾形式存在于藥品中旨在提供指定活性或效果的那些成 分。

本文所用的術語“賦形劑”表示藥物產品中沒有藥理學作用的任 何溶劑或載體。例如，水是利多卡因的賦形劑(vehicle)而丙二醇是許 多抗生素的賦形劑。

在本文中，術語“固體分散體”表示藥物或活性成分或物質在固 體狀態下以微粒水平分散在惰性賦形劑、載體、稀釋劑或基質中，即 通常的小微粒分散。

在本文中，術語“固溶體”表示藥物或活性成分或物質在以分子 水平溶解在固體狀態的惰性賦形劑、載體、稀釋劑或基質中。