[發明專利]多巴胺激動劑的新穎鹽類形式

無效

• 申請號: 200680004282.6
• 申請日: 2006-01-26
• 公開（公告）號: CN101115737A
• 公開（公告）日: 2008-01-30
• 發明（設計）人: 斯圖亞特·彼得·格林;奧利維爾·阿蘭·拉扎里;鄧肯·查爾斯·米勒;法布里斯·亨利·薩林格
• 申請（專利權）人: 輝瑞有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D413/04;A61K31/5377;A61P15/00;C07C309/25
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 李劍

本發明涉及多巴胺激動劑5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基嗎啉-2-基)吡啶-2-胺 (I)的新穎鹽類形式：

更具體地，本發明涉及5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺 二-(1S)-樟腦磺酸鹽(二-S-樟腦磺酸鹽)及制備用于制造該鹽的中間體、 制備含有該鹽的組合物的方法，和該鹽的用途。

根據國際專利申請WO2004/052372的說明書，已表明(I)式的化合物為 可用于治療和/或預防性功能障礙(例如女性性功能障礙(FSD)，特別是女 性性興奮障礙(FSAD)，和男性性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙 (MED))的選擇性D3激動劑。本文所稱男性性功能障礙旨在包括射精異 常，例如早泄、性高潮缺乏(不能達到性高潮)或欲望紊亂，例如性欲過 低障礙(HSDD：性興趣缺乏)。本文所稱女性性功能障礙旨在包括性欲 過低障礙、性興奮障礙、性高潮障礙和性疼痛障礙。該化合物還可用于治 療神經精神障礙和神經變性疾病。

化合物5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺的游離堿形式具有 低熔點并且是易潮解的。這些性質使該化合物對于加入藥學制劑中是一種 不太理想的選擇。

引人注意的是，已經發現5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2- 胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物具有能夠將其配制為藥物所必需性質的優點。 亦即其不是易潮解的，其具高熔點，且其非吸濕性的且其為結晶形式。

此外，5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽 一水合物具有使其更適用于藥品商業規模制造所用條件的以下附加有利性 質，即：

在0％相對濕度(RH)、30℃的條件下3.5個小時后其不會脫水。一般 會預期藥物水合物在暴露于0％RH中數小時內會脫水。而且，在0％RH 氣流中將5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一 水合物樣品加熱時，在85℃下才觀察到脫水。該溫度比水合的鹽通常預期 的溫度高得多。對允許該化合物在配制前成功地被磨碎而言，此種動力學 穩定性是所期望的。

在分離藥物所需的嚴格真空干燥條件下，許多水合物并不穩定。然 而，5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合 物過程中會是穩定的，因為在40℃暴露于降低分壓下，低至10mbar時該 水合物仍可保留。

本發明包括以下實施方式：

a)5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽：

b)一水合物形式的根據a)的化合物。

c)根據b)的在其粉末X射線衍射圖譜中具有2θ為6.3、12.7、15.1、 16.3和25.6度的特征主峰的化合物。

d)具有至少80％對映體過量的根據a)、b)或c)的化合物。

e)具有至少95％對映體過量的根據d)的化合物。

f)包含5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽 和藥學可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。

g)根據f)的藥物組合物，其中5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡 啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽為一水合物形式。

h)用于制備5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺 酸鹽一水合物的方法，包括使(X)式化合物與(1S)-10-樟腦磺酸在合 適的溶劑中反應。

i)根據h)的方法，其中溶劑為丙酮/水。

j)根據i)的方法，其中所使用的水的量在每Kg?5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙 基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺0.7L到1L水的范圍內。

k)根據i)的方法，其中所使用的水的量在每Kg?5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙 基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺0.8L到0.9L水的范圍內。

l)(VII)式的化合物及其藥學可接受的的鹽和溶劑化物。