[發(fā)明專利]制備聚合物結(jié)合物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680004004.0
• 申請日: 2006-01-31
• 公開（公告）號: CN101163507A
• 公開（公告）日: 2008-04-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 烏德春;趙洪;理查德·B·格林沃爾德
• 申請（專利權(quán)）人: 安龍制藥公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48
• 代理公司: 中原信達知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司
• 代理人: 郇春艷;郭國清

1.一種制備活化的聚合物的方法，包括：

a)將可活化的聚合物殘基與能夠在其上提供離去基團的活化劑反應(yīng)，以提供包含活化的聚合物殘基和可活化的聚合物殘基的第一反應(yīng)混合物；

b)在其中所述第一反應(yīng)混合物的活化的聚合物殘基相對于所述多功能連接部分過量的條件下，將所述第一反應(yīng)混合物與其上具有不與所述活化的聚合物殘基反應(yīng)的保護基的多功能連接部分反應(yīng)，以形成包含所述第一反應(yīng)混合物和中間聚合物的第二反應(yīng)混合物，其中所述中間聚合物包含由所述活化的聚合物殘基與所述多功能連接部分反應(yīng)產(chǎn)生的保護基；

c)用足夠量的第一猝滅劑猝滅所述第二反應(yīng)混合物，以鈍化其中活化的聚合物殘基，形成包含所述中間聚合物的第三反應(yīng)混合物；

d)將足夠量的第二猝滅劑加到所述第三反應(yīng)混合物中，以鈍化其中可活化的聚合物殘基，并形成包含所述中間聚合物的第四反應(yīng)混合物；

e)從中間聚合物除去保護基，并中和所述第四反應(yīng)混合物，以形成第五反應(yīng)混合物；

f)將所述第五反應(yīng)混合物與能夠活化其中用于連接生物活性部分的中間聚合物的化合物反應(yīng)，并形成包含活化的聚合物的第六反應(yīng)混合物。

2.權(quán)利要求1的方法，進一步包括將所述第六反應(yīng)混合物與生物活性化合物、靶向部分或診斷劑反應(yīng)，以形成聚合物結(jié)合物。

3.權(quán)利要求2的方法，進一步包括分離聚合物結(jié)合物。

4.權(quán)利要求3的方法，其中通過透濾或尺寸排阻色譜進行所述分離。

5.權(quán)利要求2的方法，其中所述聚合物結(jié)合物具有以下通式：

(R)_n-L-D

其中：

R是聚合物殘基；

L是多功能脂肪族連接部分；

D是由生物活性部分、靶向部分和診斷劑組成的組的成員；

n是正整數(shù)。

6.權(quán)利要求5的方法，其中R是聚亞烷基氧化物。

7.權(quán)利要求6的方法，其中所述聚亞烷基氧化物是聚乙二醇。

8.權(quán)利要求7的方法，其中所述聚乙二醇具有約200～約120,000道爾頓的重均分子量。

9.權(quán)利要求8的方法，其中所述聚乙二醇具有約2,000～約80,000道爾頓的重均分子量。

10.權(quán)利要求9的方法，其中所述聚乙二醇具有約10,000～約40,000道爾頓的重均分子量。

11.權(quán)利要求1的方法，其中所述可活化的聚合物殘基選自mPEG-OH、mPEG-NH₂、mPEG-CO₂H、mPEG-SO₂和mPEG-鹵素。

12.權(quán)利要求11的方法，其中所述活化聚合物殘基是mPEG-OH。

13.權(quán)利要求1的方法，其中所述活化的聚合物殘基選自

14.權(quán)利要求13的方法，其中所述活化的聚合物殘基是SC-PEG

15.權(quán)利要求1的方法，其中所述具有至少一個不與所述活化的聚合物殘基反應(yīng)的官能團的多功能連接部分選自取代的烷基二胺、三胺、天然和非天然氨基酸衍生物和丙二酸酯衍生物。

16.權(quán)利要求15的方法，其中所述具有至少一個不與所述活化的聚合物殘基反應(yīng)的官能團的多功能連接部分選自賴氨酸、二氨基烷基、二羥基烷基和二硫代烷基。

17.權(quán)利要求15的方法，其中所述具有至少一個不與所述活化的聚合物殘基反應(yīng)的官能團的多功能脂肪族連接部分是賴氨酸、賴氨酸酯或賴氨酸乙酯。

18.權(quán)利要求1的方法，其中所述第一猝滅劑為包含游離胺、游離硫醇或游離羥基的化合物。

19.權(quán)利要求18的方法，其中所述第一猝滅劑選自半胱氨酸、芐胺、正丁胺、苯乙胺、C-末端保護的氨基酸和其混合物。

20.權(quán)利要求1的方法，其中所述第二猝滅劑是包含甲硅烷基或酰氯基的化合物。