[發(fā)明專利]阿立哌唑的鹽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680003294.7
• 申請日: 2006-01-27
• 公開（公告）號: CN101107242A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發(fā)明（設計）人: J·盧德謝爾;H·斯圖爾姆
• 申請（專利權(quán)）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/496
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;安佩東

本發(fā)明涉及阿立哌唑的新的酸加成鹽、所述新的酸加成鹽的制備方法 及其在制備游離堿形式或可藥用鹽形式的阿立哌唑中的應用。

化合物7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉 酮及其可藥用鹽的INN名稱為阿立哌唑，其被用于治療精神障礙例如精神 分裂癥(詳見例如默克索引，13版，791條)。

阿立哌唑或其可藥用鹽的制備方法已經(jīng)被公開在，例如，EP-A-367141 中，該制備方法包括將式II的喹諾酮化合物

同式III的化合物進行反應

其中X和Z相同或不同并且各自代表鹵素原子，或適合進行取代反應的類 似于鹵素的原子團，以生成下式所示的喹諾酮衍生物

然后將生成的喹諾酮衍生物進一步同式V的哌嗪化合物進行反應

以生成式VI的阿立哌唑

式II化合物同式III化合物的反應并不能生成純的化合物IV，這是因 為除了所需的主反應，還由取代反應產(chǎn)生了明顯量的副產(chǎn)物。特別是，生 成了下式所示的二聚體雜質(zhì)，

其通常以明顯的量被檢測到。式VII的二聚體雜質(zhì)很難從所需的最終阿立 哌唑產(chǎn)品或式IV的中間化合物中分離。例如EP-A-367141公開了一種式 IV化合物的提純方法，該提純方法采用硅膠色譜方法，而硅膠色譜方法已 知緩慢并且昂貴，難以在工業(yè)規(guī)模應用。這樣就需要一種改進的方法來制 備和提純阿立哌唑，使其更容易同雜質(zhì)，例如式VII化合物，進行分離。

本發(fā)明提供了一種通過阿立哌唑的酸加成鹽來制備高收率和高純度的 阿立哌唑或其可藥用鹽的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的生產(chǎn)方法易于應用和擴大生 產(chǎn)規(guī)模，例如應用于工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模。

一方面，本發(fā)明提供了一種阿立哌唑或其可藥用鹽的生產(chǎn)方法，該方 法包括制備和分離阿立哌唑酸加成鹽或其溶劑化物并將獲得的阿立哌唑酸 加成鹽或其溶劑化物轉(zhuǎn)化為游離形式的阿立哌唑的步驟。任選地，游離形 式的阿立哌唑可轉(zhuǎn)化為阿立哌唑的可藥用鹽。阿立哌唑的可藥用鹽包括在 EP-A-367141中提及的各種鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如，阿立哌 唑的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽。

適合的阿立哌唑酸加成鹽為如下所述的式VIII的化合物，例如，如下 所定義的式I的化合物。

本發(fā)明中，阿立哌唑的生產(chǎn)方法可能包含如下的步驟

a)將式II的化合物

同式III的化合物進行反應

其中X和Z相同或不同并且各自代表鹵素原子，或適合進行取代反應的 類似于鹵素的原子團，例如低級鏈烷磺酰氧基，例如(C_1-4)鏈烷磺酰氧基、 芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，以獲得下式的化合物。

其中X如式III中所定義，

b)將步驟a)中獲得的式IV化合物同式V的化合物進行反應

以獲得下式的化合物

c)分離步驟b)中獲得的式VI化合物，得到以酸加成鹽形式或以其溶 劑化物形式存在的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下

其中，Ac為一種有機或無機酸，并且

d)將步驟c)中獲得的式VIII的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為式VI的化合物以分離 出游離形式的阿立哌唑，然后可任選地將其進一步轉(zhuǎn)化為阿立哌唑的可藥 用鹽。

除非在文中特別說明，否則任何烷基基團均包括(C_1-8)烷基，例如C(_1-6) 烷基，比如低級烷基。低級烷基或低級鏈烷烴分別包括(C_1-4)烷基或(C_1-4) 鏈烷烴，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或丁基。類似的，低級烷醇包 括(C_1-4)烷醇例如乙醇、異丙醇或叔丁醇。鹵素包括氟、溴、氯和碘。優(yōu)選 溴或氯，更優(yōu)選氯。任一芳基包括被取代的或未被取代的(C_6-18)芳基，例 如苯基或萘基。芳烷基包括同上述烷基鍵合的上述的芳基。

步驟a)，也就是式II化合物同式III化合物的化學反應可根據(jù)本領(lǐng)域 已知的方法進行，例如在此類反應的已知條件下，如EP-A-367141所列的 條件下進行反應。