[發明專利]用作蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物

無效

• 申請號: 200680003275.4
• 申請日: 2006-01-19
• 公開（公告）號: CN101106990A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發明（設計）人: 沈臺輔;N·S·格雷;李玄書;劉異;任平達;游書力;張瓊;丁強;王霞;S·江;P·A·阿爾博格
• 申請（專利權）人: IRM責任有限公司
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;C07D277/56;A61K31/427
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

相關申請的交叉參考

本申請要求2005年1月25日提交的美國臨時專利申請60/647,606的 優先權。該在先申請中公開的所有內容引入本文作為參考并用于所有目的。 發明背景

發明領域

本發明提供一類新的化合物、含有這些化合物的藥物組合物和使用這 些化合物來治療或預防與激酶活性異常或失調有關的疾病或障礙，特別是 與Abl、Bcr-Abl、FGFR3、PDGFRβ、Flt3、b-Raf激酶異常激活有關的 疾病或障礙的方法。

背景

蛋白激酶代表一大族蛋白質，它們在調節各種各樣的細胞過程和保持 對細胞功能的控制中起重要的作用。這些激酶的部分非限定性例子包括： 受體酪氨酸激酶如得自血小板的生長因子受體激酶(PDGF-R)和成纖維細 胞生長因子受體FGFR3；非-受體酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl； 以及絲氨酸/蘇氨酸激酶如b-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6 等)和SAPK2α和SAPK2β。已經在許多疾病狀態中觀察到了異常的激 酶活性，包括良性和惡性增殖性障礙以及由不合適的免疫和神經系統激活 所導致的疾病。

本發明的新化合物可以抑制一種或多種蛋白激酶活性，因此預期可用 于治療激酶相關性疾病。

發明概述

一方面，本發明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、 保護的衍生物、單一的異構體和異構體混合物和這些化合物的可藥用鹽和 溶劑化物(例如水合物)：

其中：

n選自0、1、2、3和4；

R₁選自氫、C_1-6烷基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10雜芳基-C_0-4烷基、

C_3-12環烷基-C_0-4烷基、C_3-8雜環烷基-C_0-4烷基和-XNR₇R₈； 其中R₁的任意芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基任選地被1-3個獨立地選 自鹵素、C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵素取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、鹵素取代的C_1-6烷硫基、-XNR₇R₈、-XNR₇XNR₇R₈、 -XNR₇R₉、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10雜芳基-C_0-4烷基、C_3-12環烷基-C_0-4烷基和C_3-8雜環烷基-C_0-4烷基的基團取代；其中R₁上的任意芳基、雜芳 基、環烷基或雜環烷基取代基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、C_1-6烷 基、鹵素取代的C_1-6烷基、羥基取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和鹵素取代 的C_1-6烷氧基的基團取代；其中R₁的任意烷基可有被O替換的亞甲基；

其中每個X獨立地選自鍵和C_1-6亞烷基；R₇和R₈獨立地選自氫和C_1-6烷基；其中R₇和R₈的任何亞甲基可用O替換；其中R₉選自C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10雜芳基-C_0-4烷基、C_3-12環烷基-C_0-4烷基和C_3-8雜環烷基-C_0-4烷基；

R₂選自氫和C_1-6烷基；