[發明專利]用于治療阿爾茨海默氏病的氨基甲基β－分泌酶抑制劑

無效

• 申請號: 200680002647.1
• 申請日: 2006-01-13
• 公開（公告）號: CN101106994A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發明（設計）人: C·A·科伯恩;P·G·南特梅特;H·A·拉亞帕克斯;H·G·塞爾尼克;S·R·斯陶菲爾
• 申請（專利權）人: 默克公司
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;C07D271/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;林森

相關申請的相互參照

本申請依據35?U.S.C.§119(e)，要求在2005年1月19日提交的U.S.臨時申請系列號60/644925的優先權。

發明領域

本發明涉及一類用作β-分泌酶抑制劑的氨基甲基化合物，并且涉及其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿爾茨海默氏病的治療。

發明背景

阿爾茨海默氏病的特征在于大腦中以胞外斑和胞內神經原纖維纏結形式存在的淀粉樣蛋白異常沉積。淀粉樣蛋白蓄積的速度是自大腦中形成、聚集和溢出速率的組合。一般可接受的是淀粉樣蛋白斑塊的主要成分為4kD淀粉樣蛋白(βA4，也稱之為Aβ，β-蛋白和βAP)，后者為更大體積的前體蛋白的蛋白水解產物。淀粉樣前體蛋白(APP或AβPP)具有受體樣結構，該結構具有大的胞外域、跨膜區和短胞質尾(short?cytoplasmic?tail)。Aβ結構域包含APP的胞外和跨膜結構域兩個部分，因此它的釋放意味著存在兩個不同的蛋白水解活動，以生成其NH₂-和COOH-末端。至少存在兩個分泌機制，其自膜釋放APP并且生成可溶性的COOH-截短形式的APP(APPs)。自膜釋放APP及其片段的蛋白酶稱之為“分泌酶”。大多數APPs通過公認的α-分泌酶釋放，其在Aβ蛋白內裂解以釋放α-APPs，并且阻止釋放完整的Aβ。小部分的APPs通過β-分泌酶(“β-分泌酶”)釋放，其在鄰近APP的NH₂末端裂解并且產生含整個Aβ結構域的COOH-末端片段(CTFs)。

因此，β-分泌酶或者β-位點淀粉樣前體蛋白裂解酶(“BACE”)的活性導致大腦中的異常的APP裂解、Aβ產生和β淀粉樣蛋白斑塊聚集，其為阿爾茨海默氏病的特征(參見R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1367-1368頁；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1381-1389頁；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，第277卷，第18期，2002年5月3日出版，第16278-16284頁；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，第292卷，第702-708頁，2002)。因此，可抑制β-分泌酶或者BACE的治療藥物可以用于治療阿爾茨海默氏病。

本發明的化合物通過抑制β-分泌酶或者BACE的活性，因而預防不溶性Aβ形成和阻止Aβ的產生，可用于治療阿爾茨海默氏病。

發明概述

本發明涉及用作β-分泌酶抑制劑，因而用于治療其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿爾茨海默氏病的氨基甲基化合物。本發明也涉及包含這些化合物的藥用組合物和這些化合物與組合物在治療其中涉及β-分泌酶的此類疾病中的用途。

發明詳述

本發明涉及式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽以及它們的各對映體和非對映體：

其中：

A為具有5或6個環原子的雜芳基；

Q¹為-C_0-3亞烷基，其中所述亞烷基為未取代的或被一個或多個以下基團取代

(1)鹵代，

(2)-C_3-12環烷基，

(3)-OH，

(4)-CN，

(5)-O-C_1-10烷基，和

(6)-C_1-10烷基；

R¹選自

(1)-C_6-10芳基，

(2)雜芳基，

(3)-C_1-10烷基，和

(4)-C_3-8環烷基，所述環烷基任選地稠合于C_6-10芳基，

其中所述R¹烷基、環烷基、芳基或雜芳基部分為未取代的或被一個或多個以下基團取代

(a)鹵代，

(b)-C_1-10烷基，其中所述烷基為未取代的或被鹵素取代，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-C_3-12環烷基，和

(g)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹選自