[發明專利]用于治療阿爾茨海默氏病的氨基甲基β－分泌酶抑制劑

無效

• 申請號: 200680002647.1
• 申請日: 2006-01-13
• 公開（公告）號: CN101106994A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發明（設計）人: C·A·科伯恩;P·G·南特梅特;H·A·拉亞帕克斯;H·G·塞爾尼克;S·R·斯陶菲爾
• 申請（專利權）人: 默克公司
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;C07D271/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;林森

1.一種式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽，以及它們的各對映體和非對映體：

其中：

A為具有5或6個環原子的雜芳基；

Q¹為-C_0-3亞烷基，其中所述亞烷基為未取代的或被一個或多個以下基團取代

(1)鹵代，

(2)-C_3-12環烷基，

(3)-OH，

(4)-CN，

(5)-O-C_1-10烷基，和

(6)-C_1-10烷基；

R¹選自

(1)-C_6-10芳基，

(2)雜芳基，

(3)-C_1-10烷基，和

(4)-C_3-8環烷基，所述環烷基任選地稠合于C_6-10芳基，

其中所述R¹烷基、環烷基、芳基或雜芳基部分為未取代的或被一個或多個以下基團取代

(a)鹵代，

(b)-C_1-10烷基，其中所述烷基為未取代的或被鹵素取代，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-C_3-12環烷基，和

(g)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹選自

(i)氫，

(ii)C_1-10烷基，和

(iii)C_0-6亞烷基-C_6-10芳基，

或者R¹⁰和R¹¹與N原子連接在一起形成具有4或5個環碳原子的碳環基團，其中一個或多個環碳原子可被N、O或S原子或者-NH-、-(C＝O)或-SO₂-基團替代；

R²選自

(1)氫，

(2)-C_1-10烷基，和

(3)-C_2-10鏈烯基，

其中所述R²烷基或鏈烯基為未取代的或被一個或多個以下基團取代

(a)鹵代，

(b)-C_3-12環烷基，

(c)-OH，

(d)-CN，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-C_6-10芳基，或

(g)雜芳基，

并且以上所述烷基、環烷基、芳基和雜芳基部分為未取代的或被一個或多個以下基團取代

(i)鹵代，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_1-10烷基，或

(vi)-C_3-12環烷基；

R³和R⁴獨立選自

(1)氫，

(2)-C_1-10烷基，

(3)-C_3-12環烷基，

(4)-C_2-10鏈烯基，

(5)-C_2-10鏈炔基，

(6)-C_0-3亞烷基-C_6-10芳基，

(7)-C_0-3亞烷基-雜芳基，

(8)-C_0-3亞烷基-Q²-C_1-10烷基，和

(9)-C_0-3亞烷基-Q²-C_0-3亞烷基-C_6-10芳基，

其中所述R³和R⁴中的烷基、亞烷基、環烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和雜芳基部分為未取代的或被一個或多個以下基團取代

(a)鹵代，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-C_1-10烷基，其中所述烷基為未取代的或被一個或多個鹵素取代，

(e)-O-C_1-10烷基，

(f)-C_3-12環烷基，

(g)-C_6-10芳基，

(h)雜芳基，

(i)-SO₂R²¹，

(j)-SR²¹，

其中R²¹選自

(i)-C_1-10烷基，其中所述烷基為未取代的或被一或多個鹵素取代，

(ii)-C_6-10芳基，和

(iii)雜芳基，

并且以上所述烷基、環烷基、芳基或雜芳基部分為未取代的或被一個或多個以下基團取代

(i)鹵代，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-O-C_1-10烷基，

(v)-C_3-12環烷基，和

(vi)-C_6-10芳基，

并且Q²選自

(a)-S-，

(b)-SO₂-，和

(c)-O-；

或者R³和R⁴與它們連接的碳結合在一起形成具有3-12個環碳原子和任選地具有1個環雙鍵的碳環基團，其中一個或多個環碳原子可被N、O或S原子或者-NH-、-(C＝O)-或-SO₂-基團替代；

X和Y獨立地選自

(1)氫，

(2)-(Q³)-C_1-10烷基，

(3)-(Q³)-C_3-12環烷基，

(4)-(Q³)-C_2-10鏈烯基，

(5)-(Q³)-C_2-10鏈炔基，

(6)-(Q³)-C_0-3亞烷基-C_6-10芳基，和

(7)-(Q³)-C_0-3亞烷基-雜芳基，

其中所述X和Y中的烷基、亞烷基、環烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基或雜芳基部分為未取代的或被一個或多個以下基團取代

(a)鹵代，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-O-C_1-10烷基，

(e)-C_1-10烷基，其中所述烷基為未取代的或被一個或多個鹵代取代，

(f)-C_3-12環烷基，

(g)-C_6-10芳基，和

(h)雜芳基，

Q³獨立地選自

(a)鍵，

(b)-S(＝O)_n-，

(c)-S-，

(d)-O-，

(e)-NR¹²-，

(f)-NR¹²-S(＝O)_n-，

(g)-NR¹²-C(＝O)-(O)_m-，

(h)-C(＝O)-(O)_m-，

(i)-O-C(＝O)-，和

(j)-NR¹²-CR¹³R¹⁴-NR¹⁵-，

其中R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵獨立地選自

(i)氫，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-C_0-3亞烷基-C_6-10芳基，或

(iv)雜芳基，

或者X和Y與它們連接的氮結合在一起形成碳環基團，形成

其中Z¹選自

(a)-CR¹⁶R¹⁷，

(b)-C(＝O)，

(b)-CR¹⁶R¹⁷C(＝O)-，

(c)-C(＝O)-C(＝O)-，

(d)-C(＝O)-CR¹⁶R¹⁷，和

(e)-SO₂，

并且R¹⁶和R¹⁷選自

(i)氫，

(ii)C_1-10烷基，和

(iii)C_0-6亞烷基-C_6-10芳基，

Z²選自

(a)-CR¹⁸R¹⁹，

(b)-O-，

(c)-NR²⁰，和

(d)-N(C＝O)-，

其中R¹⁸和R¹⁹選自

(i)氫，

(ii)-C_1-10烷基，

(iii)-C_2-10鏈烯基，

(iv)-C_2-10鏈炔基，

(v)-C_0-3亞烷基-C_6-10芳基，

(vi)-C_0-3亞烷基-C_3-12環烷基，和

(vii)-C_0-3亞烷基-NR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹選自

(A)氫，或

(B)-C_1-3烷基；

或者R¹⁸和R¹⁹與它們連接的N原子結合在一起形成具有4或5個環碳原子的碳環基團，其中一個或多個環碳原子可被N、O或S原子或者-NH-、-(C＝O)-或-SO₂-基團替代；

和R²⁰選自

(i)氫，

(ii)-C_1-10烷基，其中所述烷基為未取代的或被一個或多個鹵素取代，

(iii)-C(＝O)-O-C_1-10烷基，

(iv)-C(＝O)-C_1-10烷基，

(v)-C(＝O)-O-C_0-3亞烷基-C_6-10芳基，

(vi)-C(＝O)-C_0-3亞烷基-C_6-10芳基，

所述以上烷基、亞烷基、環烷基、鏈烯基、鏈炔基和芳基部分為未取代的或被一個或多個以下基團取代

(i)鹵代，

(ii)-OH，

(iii)-CN，

(iv)-C_1-10烷基，其中所述烷基為未取代的或被一個或多個鹵素取代，

(v)-O-C_1-10烷基，和

(vi)-C_3-12環烷基，

R⁶、R⁷、R⁸和R⁹獨立地選自

(a)氫，和

(b)C_1-3烷基，其中所述烷基為未取代的或被一或多個鹵素取代，

或者R⁷和R⁸可結合在一起形成稠合于R⁷和R⁸連接的含N環的C_6-10芳基，其中所述C_6-10芳基為未取代的或被一個或多個以下基團取代，

(a)鹵代，

(b)-OH，

(c)-CN，

(d)-C_1-10烷基，其中所述烷基為未取代的或被一個或多個鹵素取代，

(e)-O-C_1-10烷基，和

(f)-C_3-12環烷基；

m為0或1；

n為1或2。