[發明專利]苯達莫司汀凍干藥物組合物

有效

• 申請號: 200680002440.4
• 申請日: 2006-01-13
• 公開（公告）號: CN101119708A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: 賈森·愛德華·布里頓;喬爾·克雷格·富蘭克林
• 申請（專利權）人: 賽福倫公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4184;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 楊青;樊衛民

1.制備苯達莫司汀凍干制劑的方法，包括：

a)將苯達莫司汀溶解在含有20體積％至30體積％叔丁醇的穩定 濃度的醇溶劑中，以形成凍干前溶液；以及

b)將凍干前溶液冷凍干燥；

其中所述苯達莫司汀凍干制劑含有以苯達莫司汀的面積百分比計 不大于0.9％的如式II所示的HP1，

其中所述HP1是釋放時存在的HP1的量。

2.制備苯達莫司汀凍干制劑的方法，包括：

a)將苯達莫司汀溶解在含有20體積％至30體積％叔丁醇的穩定 濃度的醇溶劑中，以形成凍干前溶液；以及

b)將凍干前溶液冷凍干燥；

其中所述苯達莫司汀凍干制劑含有以苯達莫司汀的面積百分比計 不大于0.5％的如式II所示的HP1，

其中所述HP1是釋放時存在的HP1的量。

3.根據權利要求1的方法，其中所述叔丁醇的濃度為30％。

4.根據權利要求1的方法，其中賦形劑在凍干前加入。

5.根據權利要求4的方法，其中賦形劑是甘露醇。

6.根據權利要求1的方法，其中苯達莫司汀濃度為2-5mg/mL。

7.凍干粉末，其根據權利要求1-6之一所述的方法獲得。

8.根據權利要求1的方法，其中步驟b)包括：

i)將凍干前溶液冷凍至低于-40℃的溫度，以形成冷凍溶液；

ii)使冷凍溶液保持在-40℃或低于-40℃至少2小時；

iii)將冷凍溶液緩慢調節溫度至-40℃至-10℃的第一干燥溫度，以 形成干燥溶液；

iv)保持10至70個小時；

v)將干燥溶液緩慢調節溫度至25℃至40℃的第二干燥溫度；以 及

vii)保持5至40個小時，以形成苯達莫司汀凍干制劑。

9.根據權利要求8的方法，其中所述叔丁醇的濃度為20％至30％。

10.根據權利要求9的方法，其中所述叔丁醇的濃度為30％。

11.凍干粉末，其根據權利要求8-10之一所述的方法獲得。

12.根據權利要求1的方法，其中步驟b)包括：

i)將凍干前溶液冷凍至-50℃，以形成冷凍溶液；

ii)使冷凍溶液保持在-50℃至少2小時至4小時；

iii)緩慢調節溫度至-20℃至-12℃的第一干燥溫度，以形成干燥溶 液；

iv)保持在第一干燥溫度10至48個小時；

v)將干燥溶液緩慢調節溫度至25℃至40℃的第二干燥溫度；以 及

vii)保持在第二干燥溫度至少5小時至20小時。

13.根據權利要求12的方法，其中所述叔丁醇的濃度是30％。

14.凍干粉末，其根據權利要求12-13之一所述的方法獲得。

15.根據權利要求1的方法，其中步驟b)包括：i)開始在5℃的 擱架溫度下裝載樣品；ii)在8小時內冷凍至-50℃；iii)保持在-50℃4 小時；iv)在3小時內調節溫度至-20℃；v)在-20℃保持6小時；vi) 在1小時內調節溫度至-15℃；vii)保持在-15℃20小時；viii)在0.5 小時內調節溫度至-12℃；ix)保持在-12℃15.5小時；x)在15小時內 調節溫度至25℃至40℃；xi)保持在25℃至40℃10小時；xii)在1 小時內調節溫度至40℃；以及xiii)保持在40℃5小時；xiv)在5℃， 13.5psi的壓力下卸載樣品至藥學上可接受的密封容器中；其中第一次 干燥步驟iv，v，vi，vii，viii和ix期間的壓力為150微米，第二次干 燥步驟x，xi，xii和xiii期間的壓力為50微米。

16.根據權利要求15的方法，其中步驟(x)在15小時內調節溫 度至30-35℃。