[發明專利]苯達莫司汀凍干藥物組合物

有效

• 申請號: 200680002440.4
• 申請日: 2006-01-13
• 公開（公告）號: CN101119708A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: 賈森·愛德華·布里頓;喬爾·克雷格·富蘭克林
• 申請（專利權）人: 賽福倫公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4184;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 楊青;樊衛民

發明領域

本發明涉及用于治療各種疾病狀態，尤其是腫瘤性疾病和自身免 疫性疾病的藥物組合物的領域。特別是，本發明涉及包括氮芥，尤其 是氮芥苯達莫司汀，例如鹽酸苯達莫司汀的藥物制劑。

發明背景

本發明要求2005年1月14日提交的名為“Bendamustine Pharmaceutical?Compositions(苯達莫司汀藥物組合物)”的美國申請 60/644,354的優先權，其以全文，包括附圖和權利要求書引入本文作為 參考。

以下說明包括可能對理解本發明有用的信息。并不是承認任何這 些信息是現有技術或與本申請要求保護的發明相關，或者在本申請中 具體或者暗示引用的出版物是現有技術。

氮芥由于其在水溶液中的高度反應性，難以配制成藥品，其常常 以凍干的形式供應給藥，凍干的形式需要在給藥前由熟練的醫院工作 人員進行復溶，通常用水復溶。一旦處于水溶液中，氮芥就容易因為 水解作用而降解，因此，復溶的產物必須在其復溶后盡可能快地向患 者給藥。

苯達莫司汀，(4-{5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸 是具有苯并咪唑環的非典型結構，其結構中含有活性氮芥(見式I，其 顯示的是鹽酸苯達莫司汀)

式I

苯達莫司汀最初合成于1963年德意志民主共和國(GDR)，從 1971年至1992年在該地區可以商品名Cytostasan買到。從那時以后， 苯達莫司汀在德國以商品名Ribomustin上市。苯達莫司汀已在德國廣 泛使用于治療慢性淋巴細胞性白血病、霍奇金病(Hodgkin′s?disease)、 非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s?lymphoma)、多發性骨髓瘤和乳腺癌。

由于其在水溶液中降解(與其它氮芥類似)，苯達莫司汀以凍干 產品的形式供應。現有苯達莫司汀的凍干制劑(Ribomustin)在白色 粉末的無菌凍干形式中含有鹽酸苯達莫司汀和甘露醇，用于復溶后靜 脈內使用。凍干制劑成品暴露于光線時不穩定。因此，該產品保存在 棕色或琥珀色小瓶中。現有苯達莫司汀的凍干制劑含有可能在原料藥 的生產期間和/或在制成藥物成品的凍干過程中出現的降解產物。

目前，苯達莫司汀被配制成每個50mL的小瓶中含有100mg藥物 或者每個20mL的小瓶中含有25mg藥物的注射用凍干粉末。打開小 瓶并復溶的時間盡可能地與患者用藥的時間接近。產品用40mL(對于 100mg規格)或10mL(對于25mg規格)的無菌注射用水復溶。復 溶產物進一步用500mL足量0.9％氯化鈉注射液稀釋。給藥途徑為靜 脈輸注30-60分鐘。

用40mL無菌注射用水復溶后，小瓶中的苯達莫司汀在室溫儲存 下穩定7小時，或在2-8℃儲存下穩定6天。500mL的混合溶液必須在 小瓶復溶后的7小時內向患者給藥(假定混合物在室溫下儲存)。

現有苯達莫司汀凍干粉末復溶困難。臨床報道顯示，復溶需要至 少15分鐘，并可能需要長達30分鐘。除了對于負責復溶該產品的健 康護理專業人士來說麻煩和費時之外，由于水對該產品的水解作用， 復溶過程中苯達莫司汀在水中過長時間的暴露增加了失效和雜質形成 的可能性。

因此，存在著對易于復溶，并且具有比現有苯達莫司汀凍干制劑 (凍干粉末)更好的雜質分布的苯達莫司汀凍干制劑的需求。

德國(GDR)專利No.34727公開了制備1位取代的ω-[5-二-(β- 氯乙基)-氨基-苯并咪唑基-(2)]-鏈烷羧酸的方法。

德國(GDR)專利No.80967公開了γ-[1-甲基-5-二-(β-氯乙基)-氨 基-苯并咪唑基-(2)]-丁酸鹽酸鹽的注射劑。

德國(GDR)專利No.159877公開了制備4-[1-甲基-5-二(2-氯乙基) 氨基-苯并咪唑基-2]-丁酸的方法。

德國(GDR)專利No.159289公開了苯達莫司汀的注射液。

Ribomustin苯達莫司汀產品專題材料(2002年1月更新) http://www.ribosepharm.de/pdf/ribomustin?bendamustin/productmonograph.pdf提供了有關Ribomustin的信息，包括產品說明書。