[發明專利]形成自聚集體的膽甾烷酸－脫乙酰殼多糖復合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200680002437.2
• 申請日: 2006-01-12
• 公開（公告）號: CN101106974A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發明（設計）人: 權詡贊;鄭曙榮;金仁山;鄭蕙嬋;徐詳奉;樸宰亨;權勝利;金光明;金宗澔
• 申請（專利權）人: 韓國科學技術研究院
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 吳小明

技術領域

本發明涉及形成自聚集體的膽甾烷酸-脫乙酰殼多糖復合物及其制備方法，并且更具體而言，涉及由疏水性膽甾烷酸和親水性脫乙酰殼多糖組成的并且在水體系中形成自聚集體的膽甾烷酸-脫乙酰殼多糖復合物，并且涉及制備所述膽甾烷酸-脫乙酰殼多糖復合物的方法。

背景技術

當發現氨甲蝶呤完全治愈絨膜癌時，抗癌的化學治療開始發展。約五十種抗癌藥物是當前可用的，并且當施用以治療絨膜癌、白血病、腎胚胎瘤、尤因瘤、橫紋肌肉瘤、視網膜母細胞瘤、淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病、和睪丸癌時顯示良好治療功效。

隨著關于腫瘤細胞致癌作用和特征知識中的最新進展，許多研究已經集中在新式抗癌藥物的開發上。抗癌藥物多數通過抑制核酸合成顯示抗癌作用，所述核酸合成是細胞遺傳材料的基礎構件，或直接結合至核酸，阻止核酸的功能。然而，因為這些抗癌藥物損害正常細胞以及腫瘤細胞，特別是，活性分裂的組織細胞，它們具有包括削弱骨髓功能、損害胃腸道黏膜、和脫發的副作用。

由于抗癌藥物的副作用，所以癌癥的化學治療具有非常限制的適用性。如上所述，因為由于抗癌藥物的毒性除影響腫瘤細胞之外還影響正常細胞而產生副作用，所以已經進行了多種研究以便減少這樣的副作用。用于減少這樣副作用的典型方法涉及以與聚合物連接的形式利用抗癌藥物并采用微團或微球體作為抗癌藥物的載體。

第一種方法涉及將抗癌藥物與聚合物連接以提供抗癌藥物-聚合物復合物。抗癌藥物具有副作用是因為它們對于腫瘤組織具有不足的選擇性，并因而不僅損害腫瘤細胞而且損害正常細胞。因而，許多研究已經集中在開發僅將抗癌藥物有效遞送至腫瘤組織的方法，以便減少這樣的抗癌藥物副作用。典型方法采用聚合物載體。該方法具有下列優勢：抗癌藥物-聚合物復合物的體內分布取決于聚合物載體的屬性而變化；所述抗癌藥物具有延長的血清半壽期；并且可以通過調節抗癌藥物和載體之間的化學鍵合的屬性來控制抗癌藥物的釋放。

第二種方法采用微團或微球體作為抗癌藥物的載體。用該方法，可以通過將抗癌藥物膠囊化在微團或微球體中而使抗癌治療的副作用最小化，因而能夠緩釋所述藥物。該方法用于通過長時期維持抗癌藥物從微團或微球體的釋放，抑制當大量抗癌藥物釋放并在短時間內起作用而發生的副作用[Pharm.Res.，1983，15，1844]。

最近，已經設計了多種多樣的聚合物并將其用作抗癌藥物的聚合物載體，并且將數個有機反應用于將抗癌藥物引入到聚合物載體中。在這方面，已經研究了許多聚合物，并且這樣的聚合物實例包括聚(N-2-(羥丙基)甲基丙烯酰胺)、聚(乙烯醚-共-順丁烯二酸酐)、聚(苯乙烯-共-順丁烯二酸酐)、葡聚糖、聚(乙二醇)、聚(L-谷氨酸)、聚(天冬氨酸)、和聚(L-賴氨酸)。

基于抗癌藥物-聚合物復合物的方法可以利用不同于正常組織的腫瘤組織的病理生理性質選擇性治療腫瘤細胞。一般地，與正常組織相比，在所述腫瘤組織中形成較大數量的血管，其要求更大的營養供應。這樣的腫瘤脈管是擴大的和泄漏的。腫瘤脈管系統的泄漏使大分子滲出到腫瘤組織中，優先于其它組織或器官。連同增加的脈管滲透性，相對于正常組織的不良淋巴排出使大分子被截留并積累在腫瘤組織中。該現象己知為增強的滲透性和保留(EPR)效應[Adv.Drug?Deliv.Rev.，2000，65，271]。作為利用這樣的抗癌藥物-聚合物復合物的嘗試，N-(羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)-抗癌藥物復合物目前在II期臨床試驗中[美國專利號5,037,883(1991)]。

另外，韓國專利登記號507968，題為“Anticancer?Drug-ChitosanComplex?Forming?Self-Aggregates?and?Preparation?MethodThereof”，描述了用于形成包含疏水性抗癌藥物和親水性脫乙酰殼多糖的復合物的技術。然而，在該專利中，可用的抗癌藥物具體局限于能與胺基起反應的那些，并且抗癌藥物與胺基的反應具有降低抗癌藥物活性的可能。

作為脫乙酰殼多糖的前體，殼多糖是甲殼類、昆蟲類及其它無脊椎動物的外殼，真菌的細胞壁，及其它組織的主要成分，并且是N-乙酰基-D-葡糖胺重復單元通過(1→4)-β-糖苷鍵結合在一起的直鏈聚合物。脫乙酰殼多糖是通過N-脫乙酰作用獲得的堿性多糖，當用濃縮的堿處理殼多糖時產生。近年來，與其它合成聚合物相比，已經已知脫乙酰殼多糖具有包括生物粘附性、生物相容性、可生物降解性、和可配制性(formulability)的良好性質。