[發(fā)明專利]改性的β胸腺肽無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 200680002164.1 | 申請日： | 2006-01-17 |
| 公開（公告）號： | CN101119741A | 公開（公告）日： | 2008-02-06 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 埃瓦爾德·漢納佩爾;托馬斯·赫夫;阿蘭·L.·戈爾茨坦;大衛(wèi)·克羅克福德 | 申請（專利權(quán)）人： | 雷金納克斯生物制藥公司;埃朗根－紐倫堡大學(xué) |
| 主分類號： | A61K38/00 | 分類號： | A61K38/00 |
| 代理公司： | 隆天國際知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 | 代理人： | 吳小瑛 |
| 地址： | 美國馬*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 改性 胸腺肽 | ||
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求美國臨時申請No.60/643,684、美國臨時申請No.60/643,686、美國臨時申請No.60/643,687和美國臨時申請No.60/643,688的優(yōu)先權(quán)，上述臨時申請均于2005年1月14日提交。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及β胸腺肽、其同工型(isoform)及其片段的領(lǐng)域。
背景技術(shù)
胸腺素β4最初被鑒定為一種在體外當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和分化時被上調(diào)的蛋白質(zhì)。胸腺素β4最初是由胸腺中分離出來的，是在多種組織中鑒別出的43個氨基酸、4.9kDa的廣泛存在的多肽。已知該蛋白具有多種作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞的分化和遷移中發(fā)揮作用、在T細(xì)胞分化中發(fā)揮作用、在肌動蛋白結(jié)合和血管化作用中發(fā)揮作用。
Tβ4的氨基酸序列在美國專利No.4,297,276中有所公開，在此將其以引用的方式并入至本文。Tβ4在進(jìn)化過程中高度保守。實際上，小鼠(murine)、大鼠和人的Tβ4之間具有完全的同源性。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Tβ4存在于哺乳動物的多種組織類型中，并涉及多種細(xì)胞和生理學(xué)過程，其中包括誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞的末端脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)移酶活性、刺激下丘腦促黃體激素釋放激素和黃體激素的分泌、抑制巨嗜細(xì)胞的遷移及促進(jìn)巨嗜細(xì)胞的抗原呈遞、以及體外誘導(dǎo)T細(xì)胞系的表型變化等。
PCT國際公開No.WO99/49883中公開了胸腺素β4亞砜。
目前在改良的β胸腺肽方面仍有需求。
發(fā)明概述
在一個實施方式中，公開了一種組合物，其含有經(jīng)氧化或過氧化改性的本身(normally)含有甲硫氨酸的β胸腺肽、其同工型、其片段、其經(jīng)分離的R-對映體或經(jīng)分離的S-對映體，而不含有外消旋的胸腺素β4亞砜；或公開了一種組合物，其含有改性的具有非甲硫氨酸的氨基酸取代基的β胸腺肽、其同工型或其片段，所述非甲硫氨酸的氨基酸取代基取代了本身含有甲硫氨酸的β胸腺肽、其同工型或其片段的氨基酸序列中的至少一個甲硫氨酸。還公開了形成本發(fā)明所述組合物的方法。
發(fā)明詳述
多數(shù)β胸腺肽的氨基酸序列中具有甲硫氨酸這種氨基酸，該氨基酸在體內(nèi)和體外易于氧化。這種β胸腺肽在本文中有時被稱為“本身含有甲硫氨酸的β胸腺肽”。在許多已知的β胸腺素中，甲硫氨酸位于6位。
在本身含有甲硫氨酸的β胸腺素中，當(dāng)甲硫氨酸(C5H11NO2S)這一氨基酸氧化為甲硫氨酸亞砜(C5H11NO3S)時，會導(dǎo)致β胸腺素亞砜(beta?thymosinsulfoxides)的生成。該氧化可利用任意適宜的方法來完成。例如，可通過使含甲硫氨酸的β胸腺素與過氧化氫相接觸從而將含甲硫氨酸的β胸腺素氧化為亞砜。WO99/4988中公開了可將胸腺素β4用50體積的過氧化氫進(jìn)行氧化，將該內(nèi)容以引用的方式并入本文。由此，在WO99/49883中描述了可利用稀釋的過氧化氫將胸腺素β4氧化以形成胸腺素β4亞砜。
甲硫氨酸(C5H11NO2S)這一氨基酸向甲硫氨酸亞砜(C5H11NO3S)的氧化也可以代表Tβ4等含甲硫氨酸的β胸腺素在體內(nèi)以及體外的一條主要降解路徑。
已經(jīng)鑒定出許多β胸腺素及同工型與已知的Tβ4氨基酸序列具有約70％、或約75％、或約80％或更高的同源性。該類β胸腺素及同工型例如包括Tβ4ala、Tβ9、Tβ10、Tβ11、Tβ12、Tβ13、Tβ14和Tβ15。
在6位具有甲硫氨酸的示例性β胸腺素包括Tβ4、Tβ4ala、Tβ4xen、Tβ9met、Tβ10和Tβ13。
本發(fā)明適用于已知的β胸腺素、其同工型及其片段，例如上述列出的β胸腺素、其同工型及其片段，還適用于尚未鑒別出的本身含有甲硫氨酸的β胸腺素和Tβ4同工型及其片段。
此外，本發(fā)明還適用于已知的以及尚未鑒別出的β胸腺素、其同工型及其片段，這些β胸腺素、其同工型及其片段通常在肽的6位以外的位置具有一個或多個甲硫氨酸。
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