[發明專利]制備1-氨基-3,5-二甲基金剛烷鹽酸鹽的方法

無效

• 申請號: 200680002066.8
• 申請日: 2006-01-11
• 公開（公告）號: CN101102996A
• 公開（公告）日: 2008-01-09
• 發明（設計）人: V·默利;S·曼托瓦尼;P·達維里奧;S·比安基;A·斯普里費科
• 申請（專利權）人: 特瓦藥物精化學品股份有限公司
• 主分類號: C07C231/06
• 分類號: C07C231/06;C07C233/06;C07C209/50;C07C211/38
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王穎煜;李炳愛

相關申請

本申請要求2005年1月11日提交的美國臨時專利申請60/642,957和2005年5月3日提交的美國專利臨時專利申請60/677,599的權益，將其內容并入此處作為參考。

發明領域

本發明涉及1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽(“鹽酸美金剛”)的制備方法及其中間體。

發明背景

鹽酸美金剛為稱為三環抗病毒藥物(TAVs)的小組藥物中的一種，并且提供了中樞神經系統N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體良好并持久的活化，由此可用于治療帕金森氏癥和阿爾茨海默氏病。鹽酸美金剛的化學結構如以下所示：

現有技術中公開了合成鹽酸美金剛的三種方法：

A)N-乙酰-美金剛堿水解，公開在美國專利US?3,391,142、捷克專利公開號CZ282398B6、日本專利公開號JP2002?275142A2和中國專利公開號CN1335299中；

B)1-鹵代-3，5-二甲基金剛烷和脲在高溫下反應，并將所得金剛烷基脲中間體堿水解，公開在美國專利US4,122,193和中國專利公開號CN1400205A中；和

C)使用氯胺在金屬化3，5-二甲基金剛烷上親電取代，公開在美國專利US?5,599,998中。

US?3,391,142公開了根據以下方案合成鹽酸美金剛及其前體n-乙酰基-美金剛，其中第一步的給出收率為100％，第二步的給出收率為69.8％，并且給出的總收率為69.8％。

在第一反應中，1-溴-3，5-二甲基金剛烷與17摩爾乙腈和35摩爾硫酸在室溫下反應，以100％收率得到粗中間產物。通過在190℃以上的溫度回流6小時，中間產物在二甘醇中使用氫氧化鈉堿水解。水解產物用水稀釋，然后進行幾次苯萃取，并且通過溶劑蒸餾回收金剛烷游離堿。然后將游離堿用醚稀釋，并加入氯化氫氣體以產生粗鹽酸美金剛。鹽酸鹽從乙醇-醚混合物中結晶，以69.8％的收率得到純的鹽酸美金剛。

捷克專利公開號CZ282398B6公開了通過以下方案合成美金剛，所述方案在壓力下進行。

日本專利公開JP2002?275142A2公開了根據以下方案以45％收率合成n-乙酰基美金剛。

中國專利公開CN1335299公開了根據以下方案合成鹽酸美金剛。

美國專利US4,122,193公開了藥物組合物和治療活體哺乳動物活動過強的方法，以及鹽酸美金剛、氫溴酸美金剛和硫酸美金剛的合成，其中鹽酸美金剛以78％的收率根據以下方案制備。

中國專利公開號CN1400205A中公開了根據以下方案合成鹽酸美金剛。

美國專利US?5,599,998中公開了根據以下方案以48％收率合成美金剛。

除了低產率外，前面公開的方法工業生產復雜，使用金屬鋰和氯胺，如果不妥善處理會很危險。

前面所述現有技術中的缺點包括但不限于產生不希望的副產物例如Br₂和SO₂，非常高的反應溫度、需要高壓，并且使用危險的反應物。在96％硫酸的存在下1-溴-3，5-二甲基金剛烷和乙腈的Ritter反應中產生不希望的副產物。n-乙酰美金剛在二甘醇或乙二醇中堿水解，并且在1-鹵代-3，5-二甲基金剛烷和脲的反應中需要非常高的溫度，通常190℃-225℃。當堿水解在低沸點的醇中進行時，需要高壓以達到可接受的反應時間所需的反應溫度。并且如上所述，在親電胺化反應中需要危險的反應物鋰和氯胺。因此，現有技術中需要提供改進方法以制備鹽酸美金剛。

發明概述

本發明的目標是提供一種制備美金剛、其中間體以及其鹽酸加成鹽的方法，所述方法沒有現有技術中所述的缺陷。

在第一個實施方案中，本發明涉及在磷酸的存在下，在約55-約90℃的溫度，在足以產生n-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷的時間，通過1-鹵代-3，5-二甲基金剛烷與腈的反應合成n-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷，并回收n-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷。

本發明涉及此處指定為II型的n-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷晶形，其特征在于在約6.1、12.2和15.5±0.2度2θ具有峰值的至少一種X射線粉末衍射圖，以及基本上如圖1所述的X射線粉末衍射圖。