[發明專利]作為抗感染劑的1,5,6-取代的-2-氧代-3-氰基-1,6a-二氮雜-四氫-熒蒽

無效

• 申請號: 200680001964.1
• 申請日: 2006-01-10
• 公開（公告）號: CN101103029A
• 公開（公告）日: 2008-01-09
• 發明（設計）人: B·R·R·克斯特利恩;P·J·－M·拉博伊森;W·范德弗雷肯;M·F·J·－M·G·卡納德
• 申請（專利權）人: 泰博特克藥品有限公司
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;C07D498/16;A61K31/4985;A61P31/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;韋欣華

本發明涉及取代的2-氧代-3-氰基-1，6a-二氮雜-四氫-熒蒽，其作為抗感染劑的用途和包含這些化合物的藥物組合物。

人類免疫缺陷病毒(HIV)是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病因，經鑒定有兩種不同類型的HIV，即HIV-1和HIV-2。下文中，術語HIV用于在屬類上表示這兩種類型。目前使用多種藥物如HIV逆轉錄酶抑制劑(RTI)、HIV蛋白酶抑制劑(PI)和進入抑制劑治療AIDS患者。存在數種RTI，即核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)，如齊多夫定、地達諾新、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋和拉米夫定，非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)，如奈韋拉平、地拉夫定、依法韋侖，和核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NtRTI)，如替諾福韋。

通常以包括2種或更多上述種類的藥物的組合給予HIV抑制劑。盡管面對成功應用這些抗逆轉錄病毒治療這個事實，但它們具有共同的局限性，即HIV病毒中的靶酶能突變以至任何這些已知的藥物都變得低效，甚至對這些突變的HIV病毒無效。或者，換言之，HIV病毒對任何可用藥物產生了持續增加的抗性，這種抗性的產生是治療失敗的主要原因。此外，已表明抗性病毒傳至新受感染的患者，導致這些未經藥物治療的患者的治療選擇嚴重受限。抗性的出現進一步促使醫生為了回復有效性而開出更高劑量的處方和/或更頻繁的給藥以提高血漿水平。這引起了所謂的“藥物負擔(pill?burden)”，其是對處方療法不依從的主要原因。

所有的RTI都引起抗性的產生，尤其是由于環繞NNRTI結合位點的氨基酸突變使得目前使用的NNRTI對這種現象都敏感。因此，需要靶向HIV逆轉錄酶的新型HIV抑制劑，該抑制劑能延遲抗性的產生，并有效抵抗HIV病毒的廣譜突變。

WO-02/055520和WO-02/059123公開了作為抗病毒化合物的苯甲酰基烷基吲哚并吡啶。Ryabova等公開了某些苯甲酰基烷基吲哚并吡啶化合物的合成(Russian?Chem.Bull.2001，50(8)，1449-1456)(Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；KMm.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。WO-04/046143公開了某些作為抗HIV化合物的取代的1-苯基-1，5-二氫-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮。

本發明提供了結構上不同于現有技術化合物的新系列化合物，這些化合物不僅顯示出具有抗野生型HIV病毒的活性，而且顯示出具有抗各種突變的HIV病毒的活性，包括對目前市售逆轉錄酶抑制劑產生抗性的HIV病毒突變體。

因此，一方面本發明涉及式(I)的取代的2-氧代-3-氰基-1，6a-二氮雜-四氫-熒蒽，其鹽和立體異構體形式

其中

R¹和R²各自獨立為氫或C_1-10烷基，其可由選自以下基團的取代基任選取代：羥基、氰基、NR⁴R⁵、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、羥基羰基、C_1-4烷基羰基、(R⁴)(R⁵)N-羰基、C_1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、嗎啉-1-基-羰基、硫代嗎啉-1-基羰基、1-氧代硫代嗎啉-1-基羰基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-1-基羰基；

R³為下式基團

其中n為1、2或3；

R^3a為硝基、氰基、氨基、鹵素、羥基、C_1-4烷氧基、羥基羰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、單或雙(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、甲脒基(methanimidamidyl)、單或雙(C_1-4烷基)甲脒基、N-羥基-甲脒基或Het；或