[發(fā)明專利]一種治療用A型肉毒毒素凍干粉針劑新型凍干保護劑配方

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610167769.8
• 申請日: 2006-12-21
• 公開（公告）號: CN101204377A
• 公開（公告）日: 2008-06-25
• 發(fā)明（設計）人: 劉建凱;王景林;鄭海發(fā);張小伶;高姍
• 申請（專利權）人: 北京民海生物科技有限公司;中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/16;A61K47/42;A61K47/26;A61P21/02
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技術領域

本發(fā)明涉及A型肉毒毒素的藥物制劑，在加入優(yōu)選的一種凍干保護劑以凍干粉針劑的固體形式在室溫下可穩(wěn)定貯藏至少12個月，在4℃可穩(wěn)定儲存36個月。

背景技術：

肉毒神經(jīng)毒素(botulinum?neurotoxin，BoNT)，也稱肉毒毒素(botulinumtoxin)，是肉毒梭菌在厭氧條件下分泌的多肽神經(jīng)毒素。神經(jīng)毒素通過抑制神經(jīng)肌肉接合處的神經(jīng)遞質乙酰膽堿的釋放，影響神經(jīng)沖動的傳遞，導致肌肉松弛性麻痹。

A型BoNT是目前已知的最劇毒物質之一，但是近年來，已經(jīng)將其應用于對斜視、眼瞼痙攣、面肌痙攣及痙攣性斜視等疾病進行治療，并取得滿意療效。1989年A型BoNT被美國食品和藥品管理局(FDA)批準用于12歲以上12歲以上的由肌肉張力障礙引起的斜視、眼瞼痙攣等疾病(http://www.garlandscience.com/cbl/pdflibrary/botox_timeline.pdf)。這是世界上第1個被批準為治療藥物的微生物毒素。

在自然狀態(tài)下或人工培養(yǎng)基上A型BoNT通常以一種復合體形式存在，即神經(jīng)毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的復合體。象許多生物活性蛋白一樣，BoNT的生物活性與它的空間形態(tài)結構有關，血凝素在保持BoNT三維結構及穩(wěn)定性起著重要作用(Sugiyama?1980；Schantz?&?Johnson?1992)。BoNT很容易被80℃以上的高溫所破壞，特別是在堿性條件下；空氣/液體界面形成的氣泡能引起神經(jīng)毒素的伸展和形態(tài)改變，進而使BoNT溶液失去毒性，在有氮氣和二氧化碳的環(huán)境中也能使BoNT變性，稀釋至過低濃度(ng/ml)能使BoNT的穩(wěn)定性降低，失去部分活性。由于BoNT是一個約150?kDa的大分子物質，失去活性的BoNT即成為無毒的類毒素蛋白，該類毒素蛋白是一種很好的免疫原性物質，使注射者產(chǎn)生抗體，進而影響B(tài)oNT制劑的進一步治療效果。如何在稀釋過低濃度BoNT制劑過程中保證其穩(wěn)定性，便成為一個十分重要的措施。試驗研究表明，通過用含其它蛋白如明膠、牛或人血清白蛋白的緩沖液(pH＜6.8)稀釋BoNT原液才能增強其穩(wěn)定性(Goodnough?&?Johnson?1992)。

在我國現(xiàn)有的注射用A型BoNT凍干制劑中都采用了明膠作為制劑中的活性物質保護劑(楊仲1997)，但明膠主要來源于牛對人來說屬于異源物質，同時還存在著有病毒污染的危險(例如瘋牛病)日本及一些歐美國家已經(jīng)禁止此類產(chǎn)品進口。本發(fā)明是針對以明膠作為注射用A型BoNT凍干制劑中的保護劑存在的不足設計了一種新型的配方用來作為A型BoNT的的凍干保護液，使產(chǎn)品安全性更高，更具有市場競爭力。人血白蛋白是人的血漿中富含的蛋白，人血清白蛋白的分子量約69?kDa，經(jīng)常被用做蛋白藥物保護劑(Kurono?1982；Tarelli1998)，白蛋白主要是通過：(1)減少蛋白活性成分與表面的粘附(2)減少活性成分低稀釋度溶液制備過程中可發(fā)生的活性成分變性來穩(wěn)定蛋白活性成分，除了能夠穩(wěn)定藥物組合中的蛋白活性成分，與明膠及牛血白蛋白相比，人血白蛋白還具有注射給患者時，通常可忽略其免疫原性的和使用更加安全等優(yōu)點。

發(fā)明內容

本發(fā)明通過在A型BoNT的藥物制劑中，加入一種經(jīng)過優(yōu)選的凍干保護劑，達到穩(wěn)定A型BoNT的目的，與已上市的A型BoNT藥物制劑不同，本發(fā)明制品是由藥學上可接受的凍干保護劑和A型BoNT結晶復合物組成，其特征在于，其中的凍干保護劑由人用人血白蛋白和乳糖、或由人用人血白蛋白和蔗糖按一定比例組成。

本發(fā)明優(yōu)先的凍干保護劑的配方如下：

人用人血白蛋白????0.5％～10％

乳糖或蔗糖????????0.5％～10％

其余為注射用水

本發(fā)明的凍干保護劑的配方，更優(yōu)選的為以下配方：

人用人血白蛋白???1％～5％

乳糖或蔗糖???????1％～5％

其余為注射用水

本發(fā)明的凍干保護劑的配方，最優(yōu)選的為以下配方

人用人血白蛋白???2.5％

乳糖或蔗糖???????2.5％

其余為注射用水

配方中的人用人血白蛋白選擇經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的可以在市場上流通的人用人血白蛋白，乳糖和蔗糖選擇選擇經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的藥用乳糖或蔗糖。