[發明專利]一種鹽酸坦洛新控釋片制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200610153091.8
• 申請日: 2006-09-22
• 公開（公告）號: CN101147729A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發明（設計）人: 甘勇;周新騰
• 申請（專利權）人: 北京紅林制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/32
• 分類號: A61K9/32;A61K9/28;A61K31/145;A61P13/08
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司
• 代理人: 黃健

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，確切的說涉及一種含有活性藥物坦洛新或其藥學上可接受的鹽的滲透泵型給藥制劑，該制劑能夠使藥物以控制的速率進入胃腸道。并涉及該控釋片制劑的制備方法。

背景技術

鹽酸坦洛新是由日本山之內制藥株式會研制的α腎上腺素受體拮抗劑，用于治療良性前列腺增生癥(BPH)。成年男性的前列腺腫大是很常見的，醫學上稱之為良性前列腺增生癥或良性前列腺肥大癥。許多良性前列腺增生癥引起尿道阻塞以及膀胱功能的逐漸喪失，這會導致膀胱不能完全排空。良性前列腺增生癥臨床上多表現為排尿的變化或問題，像：尿弱、尿急、尿頻(尤其夜間)。嚴重的患者隨著時間增長能導致嚴重的問題。尿液滯留和膀胱的緊張會導致尿道感染、膀胱或腎臟的損傷、膀胱結石以及排尿不便甚至不能排尿。雖然前列腺的不斷增長會持續男性的一生大部分時間，增生一般到晚年才會產生問題。資料顯示，良性前列腺增生癥在40歲以前的發病率很低，60歲者超過一半，70歲～90歲者約90％。

目前，國內上市的鹽酸坦洛新制劑為緩釋膠囊，服用時易受食物影響，在空腹和進食條件下服用時生物利用度有較大的差異。鹽酸坦洛新緩釋膠囊的產品說明中顯示：在空腹條件下，達峰時間(Tmax)為4～5小時，而在進食條件下，Tmax為6～7小時，與進食條件相比，在空腹條件下服用膠囊劑導致生物利用度(AUC)提高30％、最大峰濃度(Cmax)提高40％～70％。而餐后服用時，坦洛新達到的最大血漿濃度較低，且達峰時間較遲。由于商品坦洛新膠囊的食物效應，空腹時(沒有進餐的情況下)服用膠囊的患者可能會產生如下副作用：頭暈、鼻炎和/或異常射精。因此，有必要研制一種新型的坦洛新制劑，以避免或減小食物效應，使用藥安全性增加，即在空腹條件下服用，也可降低副作用。國外新近上市的鹽酸坦洛新凝膠骨架型控釋片(Omnic?OCAS)，臨床結果顯示其克服了緩釋膠囊具有明顯食物效應的缺點。該制劑可以在胃腸道上端迅速吸水使凝膠材料迅速完全的水化，從而確保藥物在整個胃腸道內(包括結腸)的均恒釋放和平穩的24小時血藥濃度。其缺點是藥物從凝膠骨架片中的釋放受胃腸蠕動強度影響較大，人體藥動學特征具有較大的變異性，個體差異較大。

滲透泵控釋片是以控釋衣膜內外的滲透壓差為釋藥動力，以零級釋藥動力學為基本特征的一類制劑，是目前口服控釋制劑中最為理想的一種方式。滲透泵控釋片有很多優點：(1)釋藥行為呈現良好的零級釋放特征；(2)受介質環境pH值、胃腸蠕動以及食物等因素的影響小，具有較好的體內外相關性；(3)可以避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動較大的現象；(4)減少服藥次數，極大地提高藥物的安全性，有效性和病人的順應性。

專利US2005100602和US2005100603中曾經提到了采用親水聚合物載體做為主要片芯輔料制備的鹽酸坦洛新滲透泵控釋片，首選的聚合物是聚氧乙烯(PEO)。我們發現采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物作為主要片芯輔料制備的鹽酸坦洛新或藥用坦洛新其它酸根鹽的雙層滲透泵控釋片較之采用聚氧乙烯擁有令人驚奇的優點。原因如下：1)采用乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物為載體制得的控釋片具有較短的時滯，藥物在服用后能夠迅速起效，其釋放特征極少或不受食物效應的影響，而聚氧乙烯由于其較低的吸水速度和水合速度會導致服藥后相對較長的時滯。2)乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物較之聚氧乙烯有更好的熱穩定性，不同分子量的聚維酮的玻璃轉變溫度(Tg)范圍為130℃～176℃，聚維酮K-90(Plasdone?K-90)的玻璃轉變溫度為174℃，共聚維酮S-630(Plasdone?S-630)的玻璃轉變溫度為105℃，而聚氧乙烯的典型玻璃轉變溫度范圍為65℃～67℃，因此PEO不具有理想的熱穩定性，其在滲透泵片制備中以及貯存中都可能產生問題。例如在制粒過程中溶劑干燥較為困難。由于干燥溫度通常不宜超過40℃，易造成有機溶劑殘留量較高；若要干燥比較完全，就需要相對較長的干燥時間；高速壓片過程中，如沖模反復使用后產生熱量導致溫度達到50℃左右時，如使用PEO就容易出現粘沖等不利現象，因此需要特殊的降溫設施控制沖模的溫度或者降低壓片速度。同樣，以PEO為載體的片劑的存貯溫度不宜過高，過高的放置溫度易使聚氧乙烯的理化性質發生改變，從而對片劑的釋放行為產生影響，因此貯存時需要良好的溫度控制，而以乙烯吡咯烷酮聚合物和/或乙烯吡咯烷酮共聚物作為主要載體的片劑就不需要特殊的貯存條件。