[發明專利]一種穩定的抗EGFR嵌合抗體的液體制劑無效

申請號：	200610147279.1	申請日：	2006-12-14
公開（公告）號：	CN101199844A	公開（公告）日：	2008-06-18
發明（設計）人：	李博華;郭亞軍;王皓;侯盛;錢衛珠	申請（專利權）人：	上海國健生物技術研究院
主分類號：	A61K39/395	分類號：	A61K39/395;A61K9/08;A61K47/34;A61K47/26;A61P35/00
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種穩定 egfr 嵌合抗體液體制劑
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及生物制劑領域，更具體地，本發明公開了一種穩定的抗體的液體制劑。

背景技術

抗EGFR嵌合抗體是小鼠抗表皮生長因子抗體的可變區與人抗體G1重鏈和輕鏈恒定區的免疫球蛋白組成，特異性地與正常和腫瘤細胞的表皮生長因子受體(EGRF，HER1，c-ErbB-1)相結合，競爭性抑制表皮生長因子受體與其他配體如轉化生長因子α的結合。其與生長因子受體的結合阻斷磷酸化作用和與受體相關聯激酶的活性，抑制細胞生長，誘導細胞凋亡，并減少基質金屬蛋白酶和血管內皮生長因子的產生。表皮生長因子受體是跨膜糖蛋白，屬于I型受體酪氨酸激酶，I型受體酪氨酸激酶包括表皮生長因子HER1，HER2，HER3和HER4.表皮生長因子受體不斷由許多正常上皮組織如皮膚和毛囊上皮組織所表達出來。在結腸癌和直腸癌患者體內可檢測到過度表達的表皮生長因子受體。動物體內體外試驗表明抗EGFR嵌合抗體可抑制腫瘤細胞的存活和生長從而抑制表皮生長因子受體的過度表達。目前Imclone公司生產的抗EGFR嵌合抗體：Erbitux已經應用于臨床，FDA批準的適應癥為轉移性結腸癌。據報道，在依立替康或依立替康與5-氟尿嘧啶合用的基礎上加用抗EGFR嵌合抗體比單純用其化療抗腫瘤的效果好。

Imclone公司生產的Erbitux為液體制劑，由重組抗體、氯化鈉、磷酸鹽緩沖液組成，其PH為7.2～7.4，該制劑禁止震動或稀釋，不能作靜脈注射使用，只能由輸液泵或注射器輸入體內，穩定性很差，保存和使用極為不便。

發明內容

本發明公開了一種抗EGFR嵌合抗體的液體制劑，含有抗EGFR嵌合抗體、表面活性劑、等滲調節劑和緩沖液。

本發明公開的上述液體制劑，還含有溶液穩定劑。

本發明公開的上述液體制劑，其中抗EGFR嵌合抗體、表面活性劑、溶劑穩定劑、等滲調節劑和緩沖液的含量分別為抗EGFR嵌合抗體2～10mg/ml，表面活性劑0.01～0.1mg/ml，溶液穩定劑0～10mg/ml，等滲調節劑2～10mg/ml，緩沖液2～15mmol。

本發明公開的上述液體制劑，其中表面活性劑為吐溫-80。

本發明公開的上述液體制劑，其中溶液穩定劑為蔗糖、海藻糖、麥芽糖之一。

本發明公開的上述液體制劑，其中溶液穩定劑為蔗糖。

本發明公開的上述液體制劑，其中等滲調節劑為氯化鈉。

本發明公開的上述液體制劑，其中緩沖液為磷酸鹽緩沖液、Tris、組氨酸緩沖液之一。

本發明公開的上述液體制劑，其中緩沖液為由磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉組成的磷酸鹽緩沖液。

本發明公開的上述液體制劑，其中含抗EGFR嵌合抗體10mg/ml，溶液穩定劑10mg/ml，等滲調節劑8mg/ml，緩沖液10mmol，表面活性劑0.07mg/ml。