[發明專利]溴代雙氫青蒿素及其制備方法

有效

• 申請號: 200610144186.3
• 申請日: 2006-11-29
• 公開（公告）號: CN101054383A
• 公開（公告）日: 2007-10-17
• 發明（設計）人: 石雁羽;程志鵬;梁隆;祝華軍;李明驗
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥業股份有限公司;石雁羽
• 主分類號: C07D493/18
• 分類號: C07D493/18;A61K31/357;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司
• 代理人: 顧筑華

技術領域

本發明涉及化學領域，具體的說，涉及溴代雙氫青蒿素及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤是目前危害人民生命健康的最嚴重疾病之一。據世界衛生組織(WHO)統計資料表明，全世界癌癥每年發病約1000萬人，死亡約700萬人。腫瘤是一種全身性的復雜系統疾病，手術和放療只能解決局部問題。化學藥物在殺滅腫瘤細胞方面，有相當的效果，但有嚴重的局限：一、毒副作用太大，許多癌癥患者并非死于腫瘤，而是死于化學藥物的毒副作用。二、耐藥性高。藥物使用幾年后，效力明顯下降，為達到原先效果，臨床不得不加大藥量，從而產生更強的毒副作用，科學家也不得不研發一個又一個新藥。從天然動、植物中尋找毒性低、療效高的抗癌活性成分就成為近年國內、外科學工作者研究的熱點之一，其中有代表性藥物，如紫杉醇、喜樹堿、金錢松、沙爾威辛等。不過，目前的天然藥物提取物缺點也很明顯：第一是作用靶點單一；第二是耐藥性問題依然存在，第三是毒副作用依然很強。

一個突破性的工作是：美國華盛頓大學賴享利教授及其助理在離體實驗中證實，從中草藥艾蒿中提煉的青蒿素具有神奇的殺死癌細胞的能力。“它不但有效，而且選擇性非常強。對癌細胞有很高的毒性，但對正常細胞的影響很小。”(US?55578637)

青蒿素為我國特有的黃青蒿提取物，在我國作為藥用已有3000年歷史，作為治療瘧疾的特效藥物也有32年的歷史。青蒿素能控制瘧疾的機理在于，它能與瘧原蟲體內的高濃度的鐵相互作用。當青蒿素與鐵相遇，隨之發生化學反應，放出大量的帶電原子，化學家稱為“自由基團”。自由基團將攻擊細胞膜，使之相互分離并殺死單個瘧原蟲細胞。

7年前，美國的賴教授開始設想同樣的機理一定也能作用于癌癥：癌癥細胞分裂時需要大量鐵質才能復制DNA，因此癌細胞的鐵質含量比正常細胞高出許多。經研究發現，癌細胞比正常細胞含鐵高5-15倍，高的達50倍，最高的白血病癌細胞居然達1000倍。賴教授稱：“它不但有效，而且選擇性非常強。對癌細胞有很高的毒性，但對正常細胞的影響很小。”它有可能成為無毒的高效抗癌藥。

這種推測在臨床實驗中得到了廣泛支持：將若干組乳腺癌細胞和正常乳腺細胞與轉鐵蛋白接觸，8小時以后，只剩下25％癌細胞。16小時過去以后，幾乎所有癌細胞都死亡了，而正常細胞不受影響。例如一只患有嚴重骨癌的狗已經不能行走，在接受青蒿素輔之以鐵的治療下，5天就完全恢復。

青蒿素作為抗癌藥物有以下幾大優點：療效較好，廣譜抗癌，治愈時間短；專一性強、無毒副作用；不放療、不化療、治療無痛苦；費用低，還可用作預防用藥。但其藥效還是不如現在市場上用量較大的阿霉素等化學藥物強，限制了臨床上的應用。

發明內容

本發明的目的是提供一種抗癌效果好、毒性低的青蒿素的衍生物。

為了實現本發明的目的，本發明提供了溴代雙氫青蒿素，其結構通式如下所示：

本發明還提供了一種溴代雙氫青蒿素的制備方法，包括如下步驟：將雙氫青蒿素加入溴化反應的保護溶劑中溶解，于0～40℃下加入溴素或溴化物，攪拌10～200分鐘后，過濾，加入除溴溶液洗滌，收集有機層，有機層脫水后減壓濃縮，正已烷重結晶，即得，其中0.1mol雙氫青蒿素加入500～1000ml保護溶劑和10～150ml除溴溶液，0.1mol雙氫青蒿素加入溴素或溴化物0.1～1mol。

所述保護溶劑優選為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。

所述除溴溶液優選為硫代硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、碳酸鈉水溶液、氯化鈉水溶液或水。

溴化反應時優選加入二氧化錳、硅鋁酸鹽或鹵化亞銅；或鎢燈直接照射，以起到催化的作用。

體外抗腫瘤實驗表明，所述溴代雙氫青蒿素具有較好的抗腫瘤效果。

附圖說明

圖1溴代雙氫青蒿素分子結構示意圖。

圖2溴代雙氫青蒿素分子結構示意圖。

圖3溴代雙氫青蒿素的紅外譜圖。

圖4溴代雙氫青蒿素的質譜譜圖

具體實施方式

以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。

實施例1