[發(fā)明專利]13,13a－二氫小檗堿衍生物及其藥物組合物和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610140429.6
• 申請日: 2006-09-30
• 公開（公告）號: CN101153039A
• 公開（公告）日: 2008-04-02
• 發(fā)明（設計）人: 胡立宏;李佳;戴維·E·詹姆斯;愛德華·W·克如艾根;李靜雅;章涵堃;程哲;葉冀明
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;伽文醫(yī)學研究所
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61K31/4375;A61P3/10;A61P3/04;A61P1/16
• 代理公司: 北京金信立方知識產(chǎn)權代理有限公司
• 代理人: 朱梅;徐志明

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及可作為胰島素增敏劑的13，13a-二氫小檗堿衍生物及其藥物組合物和醫(yī)藥用途。

背景技術

糖尿病(diabetes?mellitus)是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的臨床代謝性疾病，因胰島素分泌絕對或相對不足以及靶組織細胞對胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂。臨床以高血糖為主要共同標志，久病可引起多個系統(tǒng)損害，病情嚴重和應激時可發(fā)生急性代謝紊亂如酮癥酸中毒等。在糖尿病人群中發(fā)生心血管疾病、腎臟損傷、失明、肢端壞疽等嚴重并發(fā)癥均明顯高于非糖尿病人群。因此，糖尿病及其并發(fā)癥已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。

目前一般將糖尿病分為兩類，1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，IDDM)與2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)。糖尿病中95％以上是2型糖尿病。隨著生活水平的提高，人口老齡化、肥胖、不健康的飲食以及缺乏運動的生活方式，使糖尿病的發(fā)病率越來越高，據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)在全球糖尿病病人超過1.9億，專家預測到2025年這個數(shù)字將達到3.3億。

1型糖尿病病人由于第6對染色體短臂上的HLA-D基因決定了遺傳易感性，對環(huán)境因素，特別是病毒感染或化學毒性物質刺激的反應異常，直接或間接通過自身免疫反應，引起胰島β細胞破壞，以致胰島素不足。臨床特點是起病急、多食、多尿、多飲、體重減輕等癥狀較明顯，有發(fā)生酮癥酸中毒的傾向，必須依賴胰島素治療維持生命。

2型糖尿病也有很強的遺傳性和環(huán)境因素，并呈顯著的異質性，發(fā)病機制多樣而復雜，各病人間存在較大差異。總的來說可概括為胰島素分泌的相對不足和胰島素抵抗。對2型糖尿病人，尤其是肥胖性糖尿病患者的一系列研究證實，胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中的關鍵因素。在研究脂肪細胞和肌肉細胞內(nèi)胰島素信號傳導途徑的基礎上，設計開發(fā)胰島素增敏劑，以改善胰島素抵抗狀態(tài)，是目前2型糖尿病新藥研究的重點，也是其主要方向之一。

目前臨床上用于治療糖尿病的口服藥物主要有三大類：胰島素分泌促進劑、胰島素增敏劑和減少碳水化合物吸收的藥物。

磺酰脲類胰島素分泌促進劑：其作用機理為刺激胰島β細胞分泌胰島素，從而降低人體血糖水平。該類藥物包括格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特、格列美脲(Glimepiride)等。磺酰脲類藥物是非肥胖的2型糖尿病病人的一線治療用藥，所有的磺酰脲類藥物均存在引發(fā)低血糖的危險。非磺酰脲類促胰島素分泌劑：能促進胰島素在第一時間的分泌。通過關閉胰島β細胞膜上的ATP依賴性K⁺通道，造成Ca²⁺內(nèi)流，使細胞內(nèi)Ca²⁺濃度增加，從而刺激細胞胰島素的分泌。此類藥物包括瑞格列奈(Repaglinide)、那格列奈(Nateglinide)等，主要作為膳食調節(jié)劑，用于控制餐后高血糖，并不能改善胰島素抵抗，并有短時的過敏反應。

噻唑烷二酮類胰島素增敏劑：能改善胰島素抵抗狀態(tài)，糾正糖及脂質代謝異常，是一類高選擇性的PPARγ激動劑，其作用機理為通過增加胰島素的敏感性從而有效地控制人體血糖水平。該類藥物包括鹽酸曲格列酮(因肝毒性方面存在安全問題已撤出市場，產(chǎn)生不良反應的根本原因不清)、羅格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)等。主要不良反應包括：體重增加、水腫等。雙胍類胰島素增敏劑：不促進胰島素分泌，其降糖作用機理主要是通過增加外周組織(例如肌肉)對葡萄糖的攝取和利用，促進組織無氧糖酵解，加強肌肉等組織對葡萄糖的利用，同時抑制肝糖原的異生，降低糖尿病時的高血糖生成率。雙胍類藥物能改善糖代謝，降低體重，但不影響血清胰島素水平，血糖在正常范圍者服用后無降血糖危險，是肥胖糖尿病病人的一線用藥。該類藥物包括苯乙雙胍(因存在安全問題，現(xiàn)已停用)、鹽酸二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍緩釋片等。為達到改善胰島素敏感性的效果，需服用較大劑量的此類藥物(以鹽酸二甲雙胍為例，口服1500mg/d，是我國所規(guī)定的藥物用量的上限)。伴隨的不良反應主要是消化道癥狀(惡心，腹瀉和腹痛性痙攣等)，且心腎功能障礙的老人服用該藥有引發(fā)乳酸中毒的危險。