[發明專利]川芎嗪磷酸鹽脂質體藥物及制備方法

有效

• 申請號: 200610138601.4
• 申請日: 2006-11-09
• 公開（公告）號: CN101176720A
• 公開（公告）日: 2008-05-14
• 發明（設計）人: 蔡海德
• 申請（專利權）人: 劉祥華;蔡海德
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/28;A61K47/34;A61K31/4965;A61P9/00
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司
• 代理人: 趙軍

技術領域

本發明涉及一種川芎嗪磷酸鹽脂質體藥物及制備方法。

背景技術

川芎嗪為傘形科植物川芎的提取單體成分，現可由人工合成。川芎嗪磷酸鹽性質比川芎嗪、川芎嗪鹽酸鹽穩定，而且不易升華。用川芎嗪磷酸鹽制成藥物，可以治療和防治心腦血管疾病，而且具有見效快、療效好、副作用小的優點。

但是現有技術中，川芎嗪磷酸鹽藥物仍存在副作用，尤其是消化系統副作用明顯，同時每天給藥次數多，即使靜脈滴注，每天仍需兩次，每次需3-4小時。給病人和醫生都帶來不便，消耗時間。同時，藥物的穩定性仍不高，尤其是抗體外氧化和體內過氧化的能力不強。

發明內容

為了克服現有川芎嗪磷酸鹽藥物的上述缺陷，本發明提供一種川芎嗪磷酸鹽脂質體藥物，本發明還提供所述脂質體藥物的制備方法。

本發明的技術方案如下：

本發明提供一種川芎嗪磷酸鹽脂質體藥物，其特征在于，所述脂質體藥物的有效藥效成分及其重量份數如下：

蛋黃卵磷脂、羊腦卵磷脂4∶1重量比混合物?????????????????????200-330；

豆甾醇和菜油甾醇重量比3∶1混合物???????????????????????????170-280；

還原型谷胱甘肽?????????????????????????????????????????????2.5-10；

川芎嗪磷酸鹽???????????????????????????????????????????????15-25；

叔丁醇、無水乙醇、丙酮重量比1∶0.01-0.05∶0.02-0.07混合物??720-1200；

聚乙二醇-2000、吐溫801重量比4∶0.5-1混合物?????????????????140-160；

羥丙基甲纖維素?????????????????????????????????????????????100-120。

本發明還提供上述脂質體藥物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將所述量的蛋黃卵磷脂、羊腦卵磷脂、豆甾醇、菜油甾醇溶解于所述量的叔丁醇、無水乙醇和丙酮混合液中，充分溶解完全；

(2)將所述量的還原型谷胱甘肽、川芎嗪磷酸鹽、聚乙二醇、吐溫80、羥丙基甲纖維素加入到1700-2800重量份的0.01M、pH3.0-7.5的磷酸鹽緩沖液中，充分溶解；

(3)將步驟(1)和步驟(2)制備的混合液混合，制成均勻的分散體系溶液；

(4)將步驟(3)制備的分散體系溶液通過納米高壓均質機(河北廊坊機械廠)進行破碎，分散，乳化，并進行冷殺菌，壓力為100MPa-300MPa，噴射口流速為480米/秒，發生高頻振蕩，重復數次，直至形成脂質體為納米級，并分散成均勻分布的平均粒徑小于100nm脂質體溶液；

(5)將步驟(4)制備的脂質體溶液用0.22um濾膜過濾，取濾液，按藥劑學上可接收的劑量進行凍干，除去叔丁醇、乙醇和丙酮，使水殘留量小于1.5％，然后加入藥劑學上可接受的輔料制成藥劑學上可接受的劑型。

本發明所實現的技術效果如下：

1.本發明所提供藥物，可以減少藥物劑量三分之二，并且每天用藥次數僅為一次，而且療效提高15％以上。

2.由于制成脂質體藥物載體，在體內消化系統分布極少，加上劑量及用藥次數減少，所以，本發明藥物對消化系統的副作用幾乎消除。

3.本發明藥物中加入了還原型谷胱甘肽，所以有效地抵抗藥物體外氧化及體內過氧化以及藥物本身對肝臟的過敏反應。

4.本發明藥物中，由于加入了聚乙二醇和吐溫80，使得脂質體藥物載體在體內的血液系統中實現了長循環，主動靶向于心臟、血管系統，對于心腦血管治療大大優于一般的普通制劑及一般脂質體制劑。

5.?經本發明研究試驗證明，按發明配方的蛋黃卵磷脂、羊腦卵磷脂重量配比，及按本發明配方的豆甾醇和菜油甾醇重量配比，制成脂質體藥物載體為單室納米級脂質體，包封率達到96％以上，而且封堵結實不泄漏，在體內突釋效應很小，釋放均勻。

6.本發明藥物在重新水化后，形成均勻的納米級單室脂質體，并且不會聚集。

7.本發明藥物采用動物卵磷脂和人體細胞物質相同，所以，在人體內無抗原反應。

8.?本發明藥物中，叔丁醇溶劑中加入配方量乙醇、丙酮，使得低溫冷凍升華時。無水乙醇、丙酮在冰塊表層打通叔丁醇和水分的升華通道，升華加快。

具體實施方式

實施例1：

本實施例所采用的配方如下(用量單位：克)：