[發(fā)明專利]含孕二烯酮的生物降解型長(zhǎng)效皮下避孕埋植劑及其制備

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610135105.3
• 申請(qǐng)日: 2006-12-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101209238A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建新;關(guān)艷敏;楊丹;孟舒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/00;A61K31/567;A61K47/34;A61P15/18
• 代理公司: 沈陽(yáng)科苑專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 許宗富;周秀梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及避孕藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)是由藥物孕二烯酮作為避孕埋植劑中的活性組分，用可生物降解的高分子材料做載體制成的一種含孕二烯酮的生物降解型長(zhǎng)效皮下避孕埋植劑及其制備。

背景技術(shù)

甾體避孕藥目前主要有口服、注射給藥劑型，前者因?yàn)樾杳刻旆?，?jīng)常發(fā)生漏服藥物，導(dǎo)致避孕失??；后者注射給藥，用藥麻煩，局部有疼痛和皮下刺激性癥狀，使用受到限制。近幾年應(yīng)用于臨床的用硅橡膠作載體的非生物降解型長(zhǎng)效皮下避孕埋植劑，因藥物副反應(yīng)大，停止使用時(shí)需手術(shù)取出埋植劑，另外，使用有效期滿后，需取出載體硅橡膠材料，取出手術(shù)比植入手術(shù)要難得多，增加了使用成本。為了克服上述缺點(diǎn)，科技人員一直在研制開(kāi)發(fā)可生物降解的高分子材料，用此材料作為藥物載體，研究長(zhǎng)效皮下避孕緩釋給藥系統(tǒng)，藥物釋放完后，不用手術(shù)取出。

目前，國(guó)內(nèi)外已上市使用的皮下避孕埋植劑是由甾體避孕藥左旋18甲基炔諾酮和載體材料硅橡膠管組成，有二種型號(hào)，I型為將活性藥物直接裝入到硅橡膠管中，兩端用粘合劑封堵，6支藥囊為一組；II型由活性藥物與硅橡膠按一定比例組成，制備成棒狀藥芯，外部用硅橡膠釋藥管包裹，兩端用粘合劑封堵，2支為一組。該類(lèi)皮下埋植劑每日向體內(nèi)恒定釋放左旋18甲基炔諾酮30～50微克，具有長(zhǎng)效、高效、可復(fù)性好的避孕效果，但亦有以下不足之處：

1、含左旋18甲基炔諾酮的皮下避孕埋植劑具有月經(jīng)點(diǎn)滴出血、月經(jīng)量過(guò)多及月經(jīng)紊亂等副作用，副反應(yīng)發(fā)生率在70％以上，一般在使用埋植劑的頭半年發(fā)生，目前副反應(yīng)已成為該皮下埋植劑停止使用的主要原因。

2、該埋植劑由2支和6支組成，植入手術(shù)麻煩，有時(shí)由于副作用原因需要取出埋植劑或到使用期滿時(shí)取出載體材料，由于埋植劑在體內(nèi)長(zhǎng)期埋植后與組織粘連，被組織包裹，取出時(shí)不易剝離，或埋植劑在皮下游走，觸摸不到，或埋植過(guò)深，不在皮下時(shí)，使取出手術(shù)難度增加。

3、由于埋植劑的副作用及停用時(shí)需取出，給臨床應(yīng)用增加了使用成本，使該埋植劑的廣泛應(yīng)用受到了限制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供克服上述缺陷的一種含孕二烯酮的生物降解型長(zhǎng)效皮下避孕埋植劑及其制備。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

避孕埋植劑：埋植劑由藥物孕二烯酮和作為載體的高分子生物降解材料組成，所述載體高分子材料可為三亞甲基碳酸酯或乳酸與對(duì)二氧六環(huán)酮、三亞甲基碳酸酯或乙醇酸組成的共聚物。

所述高分子生物降解材料與孕二烯酮為藥芯，高分子生物降解材料為釋藥管，其中高分子生物降解材料與孕二烯酮結(jié)晶粉末的重量比1∶0.02-0.5。

所述藥芯長(zhǎng)度為1.0～4.0cm，每cm長(zhǎng)度藥芯含活性藥物7.3mg。

所述釋藥管管壁厚度0.04～0.07cm，切割成1.4～4.4cm長(zhǎng)度。

所述載體高分子材料三亞甲基碳酸酯或乳酸與對(duì)二氧六環(huán)酮、三亞甲基碳酸酯或乙醇酸組成的共聚物之間的重量比為50～90∶10～50。載體高分子材料三亞甲基碳酸酯/對(duì)二氧六環(huán)酮共聚物P(TMC-co-PDO)分子量：5.0～8.0萬(wàn)；黏度：0.60～1.00dL/g。

避孕埋植劑的制備包括如下步驟：

1)將作為載體的高分子生物降解材料在50～90℃下熔融，加入藥物孕二烯酮結(jié)晶粉末混合均勻，其中高分子生物降解材料與孕二烯酮結(jié)晶粉末的重量比1∶0.3；

2)將步驟1)中的混合藥物壓形成棒狀體藥芯，切割成1.0～4.0cm長(zhǎng)段，使每cm長(zhǎng)度藥芯含活性藥物7.3mg；

3)將高分子生物降解材料在30～40℃下擠壓成釋藥管，管壁厚度0.04～0.07cm，切割成1.4～4.4cm長(zhǎng)度；

4)將步驟1)中制得的藥芯裝入到步驟2)的釋藥管中，兩端用黏合劑封堵。

所述所述載體高分子材料可為三亞甲基碳酸酯或乳酸與對(duì)二氧六環(huán)酮、三亞甲基碳酸酯或乙醇酸組成的共聚物。

所述的高分子材料為乳酸/對(duì)二氧六環(huán)酮共聚物、乳酸/三亞甲基碳酸酯共聚物或乳酸/乙醇酸共聚物。

本發(fā)明的具有的優(yōu)點(diǎn)：

1、藥物活性強(qiáng)、用藥量小：孕二烯酮的孕激素活性較左旋18甲基炔諾酮明顯為高(達(dá)3倍以上)，是迄今為止活性最強(qiáng)、劑量最低的避孕藥，每天在體內(nèi)僅需10～30微克的釋藥量，即可達(dá)到有效的避孕目的。

2、副反應(yīng)小：孕二烯酮與左旋18甲基炔諾酮以及其它甾體避孕藥比較，幾乎不引起點(diǎn)滴出血減少，月經(jīng)紊亂發(fā)生率降低，可接受性增強(qiáng)。采用的有效劑量為每天釋放10～30微克，達(dá)到臨床避孕有效劑量，比18甲基炔諾酮6根型和2根型埋植劑具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。