[發(fā)明專利]一種抗癌化合物、其制備方法、用途及含有該化合物的組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610129788.1
• 申請日: 2006-11-30
• 公開（公告）號(hào): CN101190916A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王蘭;周微;張廣明
• 申請（專利權(quán)）人: 天津天士力集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/4162;A61P35/00;C07D233/00;C07D257/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種抗癌活性成分化合物及該化合物的用途。

背景技術(shù)

替莫唑胺(TM)由Schering-plough公司研制開發(fā)，1999年8月11日經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，同時(shí)在多國上市，是治療腦膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤的抗癌新藥。這種口服細(xì)胞毒性烷化劑由于其毒性小、耐受性好而在膠質(zhì)細(xì)胞瘤治療中邁出重要的一步。其口服后可被完全吸收，生物利用度高，組織分布好，可透過血腦屏障。在中樞系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，在治療腦膠質(zhì)瘤上效果顯著。臨床研究發(fā)現(xiàn)，50％左右的細(xì)胞瘤患者經(jīng)過給藥后，CT掃描有明顯好轉(zhuǎn)；TM對惡性黑色素瘤、手術(shù)及放療復(fù)發(fā)的星形細(xì)胞瘤、草樣肉芽腫也有效。II期臨床證實(shí)TM對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤有較強(qiáng)的作用，與臨床應(yīng)用的其他藥物療效相似(參見：張海霞，張春霞.口服抗腫瘤新藥——替莫唑胺[J].國外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊，1999，26(5)：292-293).

臨床前研究表明，替莫唑胺脂溶性較好，可透過血腦屏障，對腦膠質(zhì)瘤具較好的療效，但半衰期僅1.7～1.9h，在臨床治療上，替莫唑胺口服劑量大，且有骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，并且發(fā)現(xiàn)替莫唑胺并沒有明顯地延長腦癌患者的生命，平均存活時(shí)間依然不足一年，甚至有一半左右的患者對于替莫唑胺的治療沒有反應(yīng)(參見：曾憲起，楊樹源.單獨(dú)應(yīng)用替莫唑胺對手術(shù)后腦原發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行化療的臨床觀察[J].現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2003，3(5)：270-273)，這些缺點(diǎn)限制了替莫唑胺應(yīng)用。因此科學(xué)家希望有其他治療方法聯(lián)合治療或?qū)ζ浣Y(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改善替莫唑胺的療效，從而達(dá)到延長患者生命、提高療效的作用。NO是體內(nèi)重要的信使物質(zhì)和效應(yīng)分子，參與了多種生理和病理反應(yīng)，具有廣泛的生理功能。NO供體藥物在體內(nèi)通過釋放高濃度的NO，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻止腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移起到抗腫瘤的作用。20世紀(jì)90年代初，Nathan等研究發(fā)現(xiàn)NO在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用(C.F.Nathan，J.B.Hibbs，et?al.Role?of?nitric?oxide?synthesis?inmacrophage?antimicrobial?activity[J].Curr?Opin?Immunol.1991，3(1)：65-70.).NO在免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及其它釋放NO的細(xì)胞中表現(xiàn)出多方面的抗腫瘤作用。由于NO是氣體物質(zhì)，在體內(nèi)半衰期比較短，在水溶液中不穩(wěn)定，不方便利用等特點(diǎn)，目前尚未見過任何報(bào)道見NO或其供體與替莫唑胺偶聯(lián)的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種抗癌活性成分化合物，具體涉及3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基酯類化合物。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種利用該抗癌活性成分化合物制成的藥物組合物。

本發(fā)明的另一目的在于提供該抗癌活性成分化合物及含有該活性成分化合物的藥物組合物在制備治療細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明抗癌活性成分化合物，通式如(I)所示：

其中，R代表直鏈烷烴基。

優(yōu)選的通式(I)中R代表-(CH₂)n-，n＝2～18。

進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明抗癌活性成分化合物，該化合物為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑[5.1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基酯類化合物。

本發(fā)明中可以用包含治療有效量的通式(I)的抗癌活性成分化合物和藥劑學(xué)上可接受的載體制成組合物。

本發(fā)明中可以用包含治療有效量的3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基酯類化合物和藥劑學(xué)上可接受的載體制成組合物。

本發(fā)明還提供了一種含有本發(fā)明抗癌活性成分化合物的藥物組合物，其中所述的抗癌活性成分化合物占重重量的0.2％～99.6％。

優(yōu)選的含有本發(fā)明抗癌活性成分化合物的藥物組合物，其中所述的抗癌活性成分化合物占重重量的2％～50％。

最佳的本發(fā)明抗癌活性成分化合物的藥物組合物，其中所述的抗癌活性成分化合物占重重量的4％～33％。