[發明專利]一種4－(4－氟苯基)－6－異丙基－2－甲胺基嘧啶－5－甲酸酯的合成方法

有效

• 申請號: 200610129785.8
• 申請日: 2006-11-30
• 公開（公告）號: CN101190897A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發明（設計）人: 劉文崢;張廣明
• 申請（專利權）人: 天津天士力集團有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種瑞蘇伐他汀的中間體的合成方法，具體涉及4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸酯的合成方法。

背景技術

瑞蘇伐他汀(Rosuvastatine，superstatin)為日本鹽野義公司開發的降血脂藥物，具有降低血液中膽固醇水平的作用，臨床上用于心腦血管疾病的預防和治療。與其他已上市的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑相比，它的最大特點在于將低膽固醇的同時，具有較低的橫紋肌溶解作用。

瑞蘇伐他汀的合成，目前已有一些報道。各方法間雖然有些差別，但整體上看，反應涉及的步驟和中間體還是有很多相似之處。4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯或4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸乙酯就是眾多重要的中間體之一。

歐洲專利EP?0521471公開了以4-氟苯甲醛和異丁酰基乙酸甲酯為原料先進行縮合反應、再與硫酸甲基異硫脲環合、經過脫氫、再經氧化和氨解，經過五步才能獲得4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的合成方法。合成路線如下：

發明內容

本發明目的在于提供一種4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸酯的合成方法，該方法只需一步反應，簡單易行，合成路線示意圖如下：

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

通式(I)化合物的制備方法，包括使用4-氟苯甲醛、異丁酰基乙酸酯和甲基胍的鹽，在氯化亞銅和碳酸氫鹽催化作用下反應的步驟。

其中R是C1～C5的烷基。

本發明中C1～C5的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、戊基、異戊基、新戊基，優選甲基或乙基。

本發明中所用的甲基胍的鹽優選鹽酸甲基胍和硫酸甲基胍，最優選鹽酸甲基胍。

本發明中所用的堿是碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

本發明的方法，其中反應中所用的溶劑是非質子極性溶劑，例如二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺，優選N，N-二甲基甲酰胺。

本發明的方法，其中4-氟苯甲醛、異丁酰基乙酸酯和甲基胍的鹽的摩爾比是1∶1～2∶1.5～2.5。優選為1∶1.2∶1.75。鹽酸甲基胍、碳酸氫鈉和氯化亞銅的摩爾比為1∶1～2.5∶0.01～0.0001。優選為1∶1∶0.006。

本發明的方法，反應溫度為50～140℃。優選為80℃。

本發明的方法，還包括進一步純化所合成的通式(I)化合物的步驟，該純化方法可以是任何本領域常規的純化方法，例如可以在反應完畢后，冷卻，加入有機溶劑，例如乙酸乙酯，分出有機層，水層用有機溶劑，例如乙酸乙酯提取，有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，硅膠柱層析得產品。

本發明的合成方法，只經過一步反應就完成，簡單易行，可以大大節省人力、設備和時間。

具體實施方式

實施例1

4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的制備

將4-氟苯甲醛12.4g(0.1mol)、異丁酰基乙酸甲酯17.3g(0.12mol)溶于100ml?N，N-二甲基甲酰胺中，加入鹽酸甲基胍19.2g(0.175mol)、氯化亞銅0.1g、碳酸氫鈉14.7g(0.175mol)，加熱于80℃反應10小時。反應完畢，冷卻，加水30ml，加入乙酸乙酯200ml，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取50ml×3，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，以三氯甲烷為展開劑，硅膠柱層析，得產品8.6g。

¹HNMR(CDCl₃)δ：1.20(d，6H)；3.0(d，3H)；3.1(m，1H)；3.58(s，3H)；5.38(s，1H)；7.07(m，2H)；7.56(m，2H)

實施例2

4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲胺基嘧啶-5-甲酸甲酯的制備

將4-氟苯甲醛12.4g(0.1mol)、異丁酰基乙酸甲酯14.4g(0.1mol)溶于100ml二甲基亞砜中，加入鹽酸甲基胍16.4g(0.15mol)、氯化亞銅0.01g、碳酸氫鉀15g(0.15mol)，加熱于50℃反應13小時。反應完畢，冷卻，加水30ml，加入乙酸乙酯200ml，分出有機層，水層用乙酸乙酯提取50ml×3，乙酸乙酯層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，以三氯甲烷為展開劑，硅膠柱層析，得產品6.2g。