[發明專利]一種多西紫杉醇注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 200610129784.3
• 申請日: 2006-11-30
• 公開（公告）號: CN101190213A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發明（設計）人: 陳建明;張廣明;葉正良
• 申請（專利權）人: 天津天士力集團有限公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K9/08;A61K47/24;A61K47/14;A61K47/34;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種多西紫杉醇注射液的新型制備方法。

背景技術

多西紫杉醇(docetaxel，商品名為泰索帝)為半合成紫杉醇衍生物，分子式C₁₃H₅₃NO.3H₂o，分子量861.9。該產品于1995年4月在墨西哥首次上市，現已在英、美、法、意、德、日等國家上市。多西紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延緩微管的解聚作用，導致形成穩定的非功能性的微管束，從而破壞有絲分裂和細胞增殖。其細胞毒作用是紫杉醇的1.3-12倍；細胞內的藥物濃度是紫杉醇的3倍；細胞內貯留時間是紫杉醇的3倍。

多西紫杉醇對于多種腫瘤都具有抗癌活性，其中包括乳腺癌、非小細胞肺癌和其它惡性腫瘤(前列腺癌、食管癌以及頭頸部惡性腫瘤)。研究表明多西紫杉醇很可能是治療轉移性乳腺癌最有效的單藥之一，尤其顯著的是，很可能是轉移性乳腺癌治療中最具活性的藥物，是目前冶療晚期乳腺癌最有效的單劑化療藥，也是目前發現的第一個且是唯一顯示出療效優于蒽環類的化療藥。此外，一些研究顯示，對于晚期非小細胞肺癌，無論是初治者，還是經過順鉑為主的方案化療后進展者，泰素帝同樣顯示出獨特的抗癌活性。而對于諸如宮頸癌、卵巢癌、皮膚鱗癌、腹膜腫瘤及原發灶不明確的腫瘤，有初步的研究證實多西紫杉醇也具有一定的療效。可見在治療惡性腫瘤的應用中，多西紫杉醇有著廣泛的臨床應用前景。

由于多西紫杉醇水溶性差，多西紫杉醇注射液的給藥方式不同于常規的注射液，現有注射劑(40g·L^-1)是采用吐溫-80(Tween-80)作溶劑，同時配有含13％乙醇的溶媒，因此每個包裝的多西紫杉醇注射液包括濃縮液和溶劑。泰素帝(多西紫杉醇)臨床使用前的配制方法如下：

1、泰素帝保存在2-25℃的條件下，如果在冰箱中保存，配制前需將泰素帝在室溫下放置約5分鐘然后再使用；

2、從附配的稀釋液安瓿中用注射器抽取稀釋液(對于20mg/0.5ml濃縮液，用1.8ml稀釋；對于80mg/2ml濃縮液，用7.1ml稀釋)，將濃縮液稀釋成10mg/ml注射液；

3、將混合液來回顛倒(45秒)，使濃縮液和稀釋液充分混合，不能振蕩，避免產生大量泡沫；

4、上述混合液應該是純清的溶液(10mg/ml)，但由于表面活性劑吐溫-80的存在，在溶液的表面有泡沫。使用前放置幾分鐘使泡沫消除，但并不要求臨用前泡沫完全消除。該溶液在室溫或冰箱中最多放置8小時必須使用；

5、抽取上述配制的混合液(10mg/ml)注入至250ml?5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液中，按臨床用藥劑量配制0.3-0.74mg/ml的輸液，如果使用劑量超過200mg，則采用更大的輸液容器。

6、充分混勻，經檢查輸液無顆粒和顏色變化，否則放棄使用。靜脈輸注1小時。

泰索帝每小瓶含主藥20mg(0.5ml)或80mg(2ml)。20mg(0.5ml)市場價為2356元/支，80mg(2ml)市場價為8411元/支。

泰素帝臨床使用配制方法復雜，穩定性差，生產、儲藏、運輸、攜帶、使用均不方便，制劑產品價格昂貴，限制了其臨床應用和良好藥效的發揮。

發明內容

本發明的目的是提供一種使用方便且具有良好的穩定性的多西紫杉醇注射劑。

本發明另一目的在于提供了上述多西紫杉醇注射劑的制備方法。

本發明多西紫杉醇注射液的處方由多西紫杉醇、穩定劑和注射用溶劑組成。具體處方組成如下(重量體積百分比)：

其中，穩定劑選自注射用兩性離子表面活性物質、注射用非離子表面活性物質、注射用陰離子表面活性物質和其他兩親物質，可以單獨或混合使用，優選不同類型的穩定劑單獨及混合使用，總用量為注射劑的2-99％w/v，優選15-70％w/v。其中注射用兩性離子表面活性物質優選注射用大豆磷脂、蛋黃磷脂和合成磷脂；注射用非離子表面活性物質優選吐溫-80、泊洛沙姆188(F68)、Labrasol(PEG-8辛酸/癸酸甘油酯)、甘油單油酸酯；注射用陰離子表面活性物質優選膽酸鈉；其他兩親物質優選膽固醇。

注射用溶劑選自能夠溶解多西紫杉醇并能和水任意混溶的注射用溶劑，優選無水乙醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇等，可以單獨或混合使用，總用量加至終體積。

本發明多西紫杉醇注射劑的制備方法包括如下步驟：

1.將處方量的穩定劑溶解在處方量的注射用溶劑中；