[發明專利]長春瑞濱軟膠囊及其制備方法和其應用

有效

• 申請號: 200610126437.5
• 申請日: 2006-08-31
• 公開（公告）號: CN101134026A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: 鐘慧娟
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/475;A61K47/34;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種膠囊制劑，特別是涉及一種含有長春瑞濱的軟膠囊，特別是酒石酸長春瑞濱的軟膠囊。

背景技術

長春瑞濱屬于長春堿類抑制細胞分裂的抗腫瘤藥物，直接作用于微管蛋白/微管的動態平衡，可抑制微管蛋白的聚合，并使分裂期微管崩解，僅在高濃度下影響軸突微管，對管蛋白螺旋化的作用低于長春新堿，通過阻斷G2與M期細胞的有絲分裂，導致進入間期或分裂后期的細胞死亡。臨床主要用于治療非小細胞肺癌和轉移性乳腺癌。

目前用于臨床的主要用藥形式是靜脈內途徑。靜脈給藥后藥代動力學呈三室模型，終末相平均半衰期為40小時，血漿清除率較高，約為800mL/kg體重/小時，組織攝入率高且持久，因膽道排除率高，故主要經糞便排泄。血漿蛋白結合水平高達50-80％。但在用藥過程中，有19.1％-40.5％的患者穿刺部位發生靜脈炎，影響進一步用藥，這已引起了臨床醫師的關注。

為克服靜脈內途徑給藥的缺點，業界已經研究了含有長春瑞濱的口服劑型。公開號為CN1638745A(公開日為2005年7月13日)的PCT發明專利申請中公開了一種適于作為用于軟膠囊劑型的液體填充組合物，包括：長春瑞濱或其醫藥可接受的鹽，乙醇，水，甘油及聚乙二醇。在該液體填充組合物中，乙醇與聚乙二醇作為共溶劑存在，對長春瑞濱的穩定性和溶解性以及膠囊殼的穩定性起重要作用，但必須同時含有適當比例的水和一定重量比率的水醇比，否則軟膠囊在儲存過程中會出現“凹痕”效應。經過這一改進，活性成份長春瑞濱在此組合物中具有改良的溶解性和穩定性，并具有有效的攝入后生物利用度。

但該組合物的處方比較復雜，而且還存在不令人滿意而需進一步改進的地方，如活性成份的穩定性，輔料對藥物服用后不良反應的負面促進作用等。

發明內容

本發明要解決的一個技術問題是，提供一種處方簡單的長春瑞濱軟膠囊液體填充組合物。

本發明要解決的另一個技術問題是，提供一種處方穩定性得到進一步提高的長春瑞濱軟膠囊液體填充組合物。

本發明要解決的再一個技術問題是，提供一種不因處方中的輔料進一步加重藥物服用后不良反應的長春瑞濱軟膠囊液體填充組合物。

發明人研究藥物處方中各個原輔料組份對制劑的治療效果等影響發現：甘油本身具有潤腸作用，盡管甘油一般作為軟膠囊的常用溶劑填充物，但本領域技術人員并不刻意避免在軟膠囊中對其加以使用。然而，發明人意外發現：甘油做為輔料添加到長春瑞濱軟膠囊中，會加重腫瘤患者的腹瀉，因此，長春瑞濱軟膠囊中含有輔料甘油腫瘤患者的潛在危險。因此，研究過程中，在保證制劑活性成份的溶解性和膠囊穩定性的前提下，調整其他輔料的選擇和用量比例以達到減少或避免使用甘油的目的。在調整各組成成分的用量比例過程中，進一步發現當刪除處方中的水時，更有利于提高制劑的穩定性。而CN1638745A中強調處方中水對制劑穩定性的重要性，而本發明人發現刪除處方中的甘油和水后，即使排除掉處方中的水，也不會影響軟膠囊的穩定性，而且更意外的是排除水后，本發明特定組成和比例的液體填充組合物的穩定性得到了進一步提高。這一結果是出乎本領域技術人員所預料的。因此，本發明的目的在于提供一種長春瑞濱軟膠囊液體填充組合物，其包括長春瑞濱或其鹽，乙醇和聚乙二醇，不含有水和甘油，以解決上述技術問題。

本發明的處方一是克服了CN1638745A制劑中甘油對腫瘤患者的腹瀉影響，還簡化了處方和工藝，并獲得更好穩定性的制劑。此外，由于處方的成分簡單，輔料和原料之間的相互影響更小，乙醇和聚乙二醇的重量配比可在維持藥物在膠囊內容物中的溶解性和制劑穩定性的需要進行調整。優選本發明的軟膠囊液體填充組合物中乙醇和聚乙二醇的重量比為1∶20-1∶10，優選1∶18-1∶11，還優選1∶16-1∶12，更優選1∶15-1∶13，最優選為1∶14。

本發明所提供的長春瑞濱軟膠囊以液體填充組合物中含有的長春瑞濱或其鹽、乙醇和聚乙二醇三者的總重量為100％計算，當長春瑞濱或其鹽為1-10％、乙醇為2-30％、聚乙二醇為60-95％時各項指標較好；較好的長春瑞濱或其鹽為3-7％、乙醇為3-10％、聚乙二醇為85-95％；最優選長春瑞濱或其鹽為約4％、乙醇為約6％、聚乙二醇為約90％。