[發(fā)明專利](2’S，3’R,4S)－3－[2’－(N－取代氨甲基)－3’－羥基丁酰基]－4－取代噁唑烷－2－酮衍生物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610118008.3
• 申請日: 2006-11-06
• 公開（公告）號: CN101177416A
• 公開（公告）日: 2008-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張福利;張立明;邱友春;胡猛;謝美華
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07D263/24
• 分類號: C07D263/24
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所
• 代理人: 李勇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(2’S，3’R，4S)-3-[2’-(N-取代氨甲基)-3’-羥基丁酰基]-4-取代噁唑烷-2-酮衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

碳青霉烯類抗生素是二十世紀(jì)七十年代發(fā)展起來的具有新型結(jié)構(gòu)的β-內(nèi)酰胺類抗生素。這類抗生素對革蘭氏陽性菌與陰性菌、需氧菌與厭氧菌都有很強(qiáng)的抑制活性，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。作為一類較具前途的產(chǎn)品，碳青霉烯類抗生素目前正處于快速上升階段。

(1′R，3R，4R)-3-(1’-羥乙基)-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(III)(以下簡稱4-AA)，是制備美羅培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南等碳青霉烯類抗生素的關(guān)鍵原料。

4-AA合成的難點主要是如何高效便捷地引入三個手性中心。JP2134349；JP4173795；JP4173776；JP5239019；EP167154；EP0774463；WO9807691；Chem?Pharm?Bull，1992，40：1094-1097；J?Chem?Soc?ChemCom，1992，662-664；J?Org?Chem，1992，57：4232-4237；Tetrahedron?Lett，1982，23：2293-2296；Tetrahedron?Lett，1986，27：4961-4964；Tetrahedron?Lett，1988，29：1409-1412；Tetrahedron?Lett，1998，39：7779-7782上都已報道4-AA的制備方法。

所述方法中有的原料來源有困難，有的采用十分昂貴的手性催化劑，有的反應(yīng)條件苛刻，非對映選擇性不高，給分離提純帶來困難。

其中利用手性輔劑誘導(dǎo)不對稱Aldol縮合反應(yīng)可以同時生成兩個手性中心，非對映選擇性高，收率中至優(yōu)，而且手性輔劑已逐漸實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，為該路線的工業(yè)化應(yīng)用打下良好基礎(chǔ)。

文獻(xiàn)J?Org?Chem，1992，57：4243-4249是以(4S)-4-異丙基噻唑烷-2-硫酮為手性輔劑，通過輔劑誘導(dǎo)的不對稱Aldol縮合引入所需手性。但是噻唑烷-2-硫酮類輔基較難制備，尚未實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，因此其應(yīng)用受到一定的限制。

EP0774463通過手性輔劑誘導(dǎo)生成所需要的手性，但是其用到的輔劑制備繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是公開(2’S，3’R，4S)-3-[2’-(N-取代氨甲基)-3’-羥基丁酰基]-4-取代噁唑烷-2-酮衍生物。

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是提供上述(2’S，3’R，4S)-3-[2’-(N-取代氨甲基)-3’-羥基丁酰基]-4-取代噁唑烷-2-酮衍生物的制備方法。

本發(fā)明的(2’S，3’R，4S)-3-[2’-(N-取代氨甲基)-3’-羥基丁酰基]-4-取代噁唑烷-2-酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物：

其中，

R₁，R₂為(1)芐基或取代芐基，取代芐基苯環(huán)上的取代基位于鄰、間、對位，單取代或多取代，其中取代基為甲氧基、硝基；(2)-COOR₄，其中R₄為1～4碳的烷基、取代烷基、芐基；(3)-COOCH₂C₆H₄R₅，其中R₅為硝基、甲氧基、鹵素；(4)-COR₆，其中R₆為H、1～4碳的烷基、苯基、聯(lián)苯基、芐基；(5)-COC(R₇)_n，其中R₇為鹵素，n為1或2或3；

R₃為芐基、異丙基或苯基。

優(yōu)選地，R₁，R₂為對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、2，2，2-三氯乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、芐氧甲酰基、對甲氧基芐氧甲酰基、對硝基芐氧甲酰基、對溴芐氧甲酰基、對氯芐氧甲酰基、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、苯甲酰基或?qū)Ρ交郊柞；?/p>

更優(yōu)選地，R₁，R₂為芐基、苯甲酰基或芐氧甲酰基；R₃為芐基。