[發(fā)明專利]多奈哌齊類化合物長效緩控釋組合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610117609.2
• 申請日: 2006-10-26
• 公開（公告）號: CN101167697A
• 公開（公告）日: 2008-04-30
• 發(fā)明（設計）人: 李亞平;顧王文;陳伶俐
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/445;A61P25/28
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅;徐志明

技術領域

本發(fā)明屬于藥品制劑領域，涉及一類多奈哌齊類化合物的藥物組合物及其制備方法，更具體而言，涉及一種含有抗老年癡呆的藥物活性成分多奈哌齊類化合物的長效緩控釋組合物及其制備方法。

背景技術

多奈哌齊(Donepezil)是日本衛(wèi)材制藥有限公司開發(fā)的一種中樞性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，商品名稱安里申(Aricept)，于1996年11月獲FDA批準，1997年11月首先在美國上市，1999年10月在中國上市。目前在世界上50多個國家銷售。它屬第二代膽堿酯酶抑制劑，具有特異的可逆性，患阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease，AD)時，乙酰膽堿濃度降低與認知功能障礙有關，當乙酰膽堿釋放進入突觸間隙后，AchE將未結合在突觸后神經元受體上的乙酰膽堿降解為膽堿和乙酸，膽堿則被吸收到突觸前神經元用于再合成乙酰膽堿。多奈哌齊抑制AchE的結果是使突觸間隙有大量的乙酰膽堿，加強了膽堿能作用，獲得改善記憶和思維的最大效益。多奈哌齊是一種以哌啶環(huán)為基礎的、有高度選擇性的、非競爭性的、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，它對乙酰膽堿酶的抑制作用比對丁酰膽堿酶的抑制作用強1000倍，而對腦乙酰膽堿酯酶的選擇性(ID50∶6.3mmol/kg)比對血漿乙酰膽堿酯酶的選擇性(ID50∶170mmol/kg)更強，多奈哌齊在腦和血漿中的濃度比為6∶1～8∶4，故可劑量依賴性地抑制腦乙酰膽堿酯酶，而對心臟和小腸的乙酰膽堿酯酶活性無明顯影響。多奈哌齊具有劑量小、毒性低和費用低等優(yōu)點，是治療輕、中度AD的首選藥物，此外，它還可治療記憶功能障礙，減少非老年性情感障礙患者的記憶喪失、口干、便秘；還可用于治療紫癜性皮疹、血管性癡呆、快動眼睡眠時相(REM)的睡眠行為障礙以及Huntington’s病。

多奈哌齊水溶性好，目前市售制劑為薄膜衣片，規(guī)格為5mg/片，使用方法為初始治療每次5mg，每日一次，應在夜間睡前服用，服用一個月后可增至每日一次，每次10mg(2片)。該制劑口服吸收好，生物利用度可達100％，臨床使用療效好，但常規(guī)制劑需每天服藥，服用周期長，這給病人帶來極大的痛苦和不便，加之老年癡呆病人依從性差，導致臨床脫失率高，嚴重影響治療效果，由此可見，多奈哌齊普通制劑不能完全滿足臨床需要。

為解決多奈哌齊薄膜衣片帶來的問題，國內外學者已對多奈哌齊的其他制劑做了多種嘗試。中國專利，授權公告號為CN1175813C，公開了利用水溶性輔料聚乙二醇4000和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯制備了一種鹽酸多奈哌齊滴丸，該制劑劑量分割方便，減小了增加劑量的梯度，提高了生物利用度；申請?zhí)枮?00410155435(公開號：CN1608623A)的中國專利申請，披露了采用適當輔料制備的鹽酸多奈哌齊腸溶片，與多奈哌齊薄膜衣片比較具有副反應少，對胃部無刺激等優(yōu)點；申請?zhí)枮?00410056864(公開號：CN1602867A)的中國專利申請，研制了鹽酸多奈哌齊軟膠囊，該制劑與目前市場上銷售的鹽酸多奈哌齊薄膜衣片相比，具有生物利用度高、穩(wěn)定性好的優(yōu)勢。盡管對多奈哌齊制劑的研究取得了一定進展，但此類制劑未能解決多奈哌齊需長期、每日服藥帶來的問題，因此臨床和市場上需要一種多奈哌齊長效緩控釋制劑。

發(fā)明內容

為了解決上述存在的問題，本發(fā)明的目的是提供一種長效的性質穩(wěn)定的多奈哌齊類化合物長效緩控釋組合物，該組合物能減少多奈哌齊類化合物藥物制劑給藥次數(shù)，延長多奈哌齊類化合物藥物制劑給藥周期，增加病人的依從性和順應性，同時減少多奈哌齊類化合物的毒副作用，提高多奈哌齊類化合物的生物利用度和治療指數(shù)。

本發(fā)明的另一個目的是提供上述多奈哌齊類化合物長效緩控釋組合物的制備方法。

本發(fā)明的技術方案是這樣實現(xiàn)的，本發(fā)明提供的多奈哌齊類化合物長效緩控釋組合物，其特征在于，該組合物為微粒狀，按重量份計，包含：多奈哌齊類化合物0.5～5份；具有緩控釋作用的載體材料1～500份。

本發(fā)明的多奈哌齊類化合物長效緩控釋組合物除了上述兩種主要成分外，可進一步包含有適量的輔劑，如乳化劑0.1～10份、凝聚劑0.1～10份、固化劑0.2～5份、抗粘劑0～5份、分散劑0～10份、交聯(lián)劑1～10份、支架劑1～100份。

所述的多奈哌齊類化合物為多奈哌齊或多奈哌齊與酸形成的鹽，所述的鹽例如鹽酸多奈哌齊、枸櫞酸多奈哌齊，硫酸多奈哌齊，酒石酸多奈哌齊等。