[發明專利]光學活性α－氨基辛二酸酯和α－氨基辛二酸單酯的實用合成方法

有效

• 申請號: 200610117599.2
• 申請日: 2006-10-26
• 公開（公告）號: CN101168514A
• 公開（公告）日: 2008-04-30
• 發明（設計）人: 繆偉;張治柳;徐衛良;馬汝建;陳曙輝;李革
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07C229/24
• 分類號: C07C229/24;C07C227/22;C07C227/00
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司
• 代理人: 張勁風

技術領域：

本發明涉及光學活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸單酯的實用合成方法。

背景技術：

最近，由于天然的天門冬氨酸(2-氨基丁二酸)以及谷氨酸(2-氨基戊二酸)的骨架上延長碳鏈的非天然氨基酸：2-氨基己二酸，2-氨基辛二酸，2-氨基辛二酸等在藥物化學及有機合成中的廣泛應用，這一領域越來越受到化學研究者的注意。L-2，6-二氨基辛二酸作為賴氨酸生物合成的前體，具有重要的生物活性。而L-2-氨基辛二酸酯可用于L-2，6-二氨基辛二酸的合成。

目前(S)-2-氨基辛二酸酯的合成方法主要有酶動力學拆分(Chem.Pharm.Bull，1994，59，3676)以及由谷氨酸衍生的醛經Wittig反應后不對稱催化加氫(J.Org.Chem.，1994，59，3676)等幾種方法。

其中酶動力學拆分中，即使拆分效率100％最多也只能得到被拆物的一半，經濟性不高。而谷氨酸衍生的醛經Wittig反應后不對稱催化加氫的方法，Wittig反應收率一般只有60％左右，而且所生成的產物還有雙鍵的順反異構，分離困難。除此之外，在不對稱催化加氫中，催化劑昂貴，反應需在高溫高壓下進行，所得產物的光學純度ee％在70-96％之間，大部分在90％以下，滿足不了工業化需求。

上述方法存在合成路線相對較長，反應條件較為苛刻，原料利用率低，對映選擇性差，成本高等缺點，不易放大，更不適合工業化生產。

發明內容：

本發明需要解決的技術問題是：開發一種實用的光學活性α-氨基辛二酸酯或α-氨基辛二酸單酯的合成工藝，避免既有工藝所存在的合成路線長，反應條件較為苛刻，原料利用率低，對映選擇性差，成本高，不易放大，更不適合工業化生產等缺點。

本發明的技術方案：本發明中手性α-氨基辛二酸酯或α-氨基辛二酸單酯的合成工藝是以(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸為原料經酯化，氧化得酰胺，還原得到半縮醛，然后經Wittig反應得到相應的烯烴，最后氫解得到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸單酯。反應式如下：

R²＝Bn時，R³＝H????R²為烷基時，R³＝R²

上述工藝中，氨基的保護基PG為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、乙氧羰基等，R¹，R²基團為甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、叔丁基等烷基或為苯基、芐基等芳基；式1為(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸，式2為(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸芐酯，式3為L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯，式4為半縮醛，式5為半縮醛相應的烯烴，式6為L-2-氨基辛二酸酯或L-2-氨基辛二酸單酯。

其中，第一步為酸的酯化，R¹為甲基時，選用碘甲烷為甲基化試劑，R¹為其它基團時，采用二環己基碳內二酰亞胺(DCC)為縮合劑，N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)為催化劑進行酯化；第二步為胺的α位的羰基化反應，氧化劑為高碘酸鈉，以氧化釕為共氧化劑，溶劑為水和乙腈的混合體系，反應溫度為常溫(25℃)，反應時間為3～6小時；第三步反應為L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯還原成半縮醛，還原劑選擇二異丙基鋁氫(DIBAL-H)或三乙基硼氫化鋰(LiBEt₃H)，反應溶劑為四氫呋喃(THF)，反應溫度為-78～-40℃，反應時間為0.5～2h；第四步反應為半縮醛用膦葉立德經Witting反應得到相應的烯烴，反應溶劑為乙腈或乙二醇單甲醚，反應溫度為回流溫度75～90℃，反應時間為60～65h；第五步反應為氫化烯烴到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸單酯，催化劑選用氫氧化鈀/碳或鈀/碳，溶劑為甲醇或乙醇，反應時間為9～12h。

本發明的有益效果：本發明解決了現有文獻中合成工藝路線長，試劑昂貴，對映選擇性差，不宜于放大生產等的問題，提供了-種以光學純的(S)-N-Boc-焦谷氨酸乙酯為原料，合成路線簡潔，工藝選擇合理，后續反應對映選擇性好，產物光學純度高，原料簡單易得，易于放大，可大規模進行生產的(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸單酯的合成方法。

具體實施方式：

實施例1

(S)-N-Boc-2-氨基-1-甲酸甲酯-8-甲酸乙酯的合成