[發(fā)明專(zhuān)利]光學(xué)活性α－氨基辛二酸酯和α－氨基辛二酸單酯的實(shí)用合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610117599.2
• 申請(qǐng)日: 2006-10-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101168514A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 繆偉;張治柳;徐衛(wèi)良;馬汝建;陳曙輝;李革
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C229/24
• 分類(lèi)號(hào): C07C229/24;C07C227/22;C07C227/00
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 張勁風(fēng)

1.一種光學(xué)活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸單酯的實(shí)用合成方法，其特征是，以(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸為原料經(jīng)酯化，氧化得酰胺，還原得到半縮醛，然后經(jīng)Wittig反應(yīng)得到相應(yīng)的烯烴，最后氫解得到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸單酯，反應(yīng)式如下：

?R²＝Bn時(shí)，R³＝H????R²為烷基時(shí)，R³＝R²

上述工藝中，氨基的保護(hù)基PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基、乙氧羰基中的一種，R¹，R²基團(tuán)為甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、叔丁基等烷基中的一種或?yàn)楸交?、芐基等芳基中的一種；式1為(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸，式2為(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸甲酯或(S)-N-Boc-哌啶-2-甲酸芐酯，式3為L(zhǎng)-N-Boc-焦谷氨酸乙酯，式4為半縮醛，式5為半縮醛相應(yīng)的烯烴，式6為L(zhǎng)-2-氨基辛二酸酯或L-2-氨基辛二酸單酯。

2.根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種光學(xué)活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸單酯的實(shí)用合成方法，其特征是，第一步反應(yīng)為酸的酯化，R¹為甲基時(shí)，選用碘甲烷為甲基化試劑，R¹為其它基團(tuán)時(shí)，采用二環(huán)己基碳內(nèi)二酰亞胺為縮合劑，以N，N-二甲基氨基吡啶為催化劑進(jìn)行酯化。

3.根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種光學(xué)活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸單酯的實(shí)用合成方法，其特征是，第二步為胺的α位的羰基化反應(yīng)，氧化劑為高碘酸鈉，以氧化釕為共氧化劑，溶劑為水和乙腈的混合體系，反應(yīng)溫度為常溫，反應(yīng)時(shí)間為3～6小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種光學(xué)活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸單酯的實(shí)用合成方法，其特征是，第三步反應(yīng)為L(zhǎng)-N-Boc-焦谷氨酸乙酯還原成半縮醛，還原劑選擇二異丙基鋁氫和三乙基硼氫化鋰中的一種，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78～-40℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～2h。

5.根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種光學(xué)活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸單酯的實(shí)用合成方法，其特征是，第四步反應(yīng)為半縮醛用膦葉立德經(jīng)Witting反應(yīng)得到相應(yīng)的烯烴，反應(yīng)溶劑為乙腈和乙二醇單甲醚中的一種，反應(yīng)溫度為回流溫度75～90℃，反應(yīng)時(shí)間為60～65h。

6.根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種光學(xué)活性α-氨基辛二酸酯和α-氨基辛二酸單酯的實(shí)用合成方法，其特征是，第五步反應(yīng)為氫化烯烴到(S)-2-氨基辛二酸酯或(S)-2-氨基辛二酸單酯，催化劑選用氫氧化鈀/碳和鈀/碳中的一種，溶劑為甲醇或乙醇中的一種，反應(yīng)時(shí)間為9～12h。