[發明專利]十五碳三苯基膦鹽的合成方法

有效

• 申請號: 200610116261.5
• 申請日: 2006-09-20
• 公開（公告）號: CN101148434A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發明（設計）人: 勞學軍;沈潤溥;耿偉;葉偉東
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07C403/24
• 分類號: C07C403/24;C07F9/50
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及十五碳三苯基膦鹽的合成方法。

背景技術

蝦青素是非維生素A原的類胡蘿卜素，廣泛應用于保健品、藥品、化妝品、食品及飼料添加劑等的生產中。在食品中，不僅可以著色，還可以有效地起到保鮮，防止變色、變味、變質的作用，也可以用于飲料、食品、調料等的著色。蝦青素有艷麗的顏色，并可以與肌動蛋白非特意性結合，目前廣泛應用于水產飼料中，可以改善養殖魚類的皮膚和肌肉色澤，增加魚蝦類的抗病能力。

蝦青素的生產有兩種方法，一種是發酵提取法，一種是化學合成法。發酵提取法由于產量小，成本高，在市場上占有量很小，目前90％以上的蝦青素都是通過化學合成法得到。

現有工業上可行的蝦青素的合成方法在文獻Ep5748；Helv.chim.acta?64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.Vol74，No8，pp1369-1382，2002中均做了描述，采用C₉+C₆→C₁₅；C₁₅+C₁₀+C₁₅→C₄₀，具體合成方法如下：

在以上路線中，A為C₉合成單元，即C₉環己烯酮的羥基保護化合物，B與C為C₆合成單元，即C₆炔基化合物的羥基保護化合物，C₉+C₆→C₁₅，需經過脫保護，再氫化、溴化，再制成三苯基膦鹽，然后與十碳雙醛進行Wittig反應，得到蝦青素。

上述方法反應路線長，收率不高，影響了規模化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究一種反應步驟短，收率高的方法。

本發明提供了一種蝦青素重要中間體三苯基膦鹽的合成方法。該方法如下：

反應式二：

化合物1和化合物2為C₆單元。

C₉單元的制備：

3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮溶于二氯甲烷溶劑中，摩爾配比1∶4.5～5.0，在室溫下，加入催化劑量的對甲苯磺酸，再攪拌滴加雙羥基保護劑乙烯基乙醚，摩爾比為1∶2，混合攪拌反應4小時，加稀堿溶液中和，萃取濃縮后得C₉單元。

化合物3和4的制備

C₉單元和C₆單元采用丁基鋰在強堿低溫下縮合得到化合物3和4。

氫化(化合物5和6的制備)

C₉單元溶于有機溶劑，在乙酸酸性條件下批次加鋅粉氫化炔基得到化合物5和6。

三苯基膦鹽的制備

所述三苯基瞵鹽的制備，是以化合物5、化合物6為原料。

所述的反應體系中應含有水和與水混溶的有機溶劑，優選甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇類或其混合物。醇類與水的比例可以在0∶100到95∶5之間，優選在50∶50到80∶20之間。

所述的反應溫度在-20℃到30℃，優選在0℃到10℃之間，反應時間可以在半小時到20小時之間。

所述的滴加方式可以是醇的懸浮液滴加濃硫酸，醇的懸浮液滴加預先配制好的醇濃硫酸液。

實施例1：C₉單元的制備(2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氫-6H-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-酮)

將170g(1.0mol)晶狀的3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮懸浮于500ml二氯甲烷中。首先向該懸浮液中加入500mg(2.9mmol)對甲苯磺酸，然后在室溫(RT)下在2小時的時間內加入144g(2.0mol)乙烯基乙醚。然后將混合物在室溫下攪拌4h，然后加入100ml5％濃度的氫氧化鈉溶液。分出下面的有機相，水相用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有機相，用200ml水洗滌，并在旋轉蒸發儀上濃縮。殘余物在減壓(油泵)的條件下干燥，得到2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氫-6H-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-酮，為黃色油狀物，用薄層色譜法(TLC)檢測其為純的，用氣相色譜法(GC)檢測其幾乎為純的。

實施例2：制備化合物3