[發明專利]十五碳醇的合成方法

有效

• 申請號: 200610116260.0
• 申請日: 2006-09-20
• 公開（公告）號: CN101148433A
• 公開（公告）日: 2008-03-26
• 發明（設計）人: 勞學軍;沈潤溥;耿偉;葉偉東
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07C403/08
• 分類號: C07C403/08;C07C403/24
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物中間體，特別涉及蝦青素中間體十五碳醇的合成方法。

背景技術

蝦青素是非維生素A原的類胡蘿卜素，廣泛應用于保健品、藥品、化妝品、食品及飼料添加劑等的生產中。在食品中，不僅可以著色，還可以有效地起到保鮮，防止變色、變味、變質的作用，也可以用于飲料、食品、調料等的著色。另外，蝦青素有艷麗的顏色，它可以與肌動蛋白非特意性結合，目前廣泛應用于水產飼料中，可以改善養殖魚類的皮膚和肌肉色澤，增加魚蝦類的抗病能力。

蝦青素的生產方法常用的有下列兩種，一種是發酵提取法，一種是化學合成法。發酵提取法由于產量小，成本高，在市場上占有量很小，因而，目前90％以上的蝦青素都是通過化學合成法得到。

現有工業上可行的蝦青素的合成方法在文獻Ep5748；Helv.chim.acta64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.Vol74，No8，pp1369-1382，2002中均作了描述，采用C₉+C₆→C₁₅；C₁₅+C₁₀+C₁₅→C₄₀，具體合成方法如下：反應式

在以上路線中，A為C9合成單元，即C9環己烯酮的羥基保護化合物，B與C為C6合成單元，即C6炔基化合物的羥基保護化合物，C9+C6→C15，在Helv.chim.acta?64(1981)，2436文獻中系統的進行了丁基鋰和格氏試劑比較，明確優選丁基鋰，在此情況中，理論收率為85.6％。在US5455362中，用氨基化鋰進行C9+C6→C15的縮合反應，雖然反應條件比用丁基鋰溫和，但收率也沒有很大的提高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術的缺陷，提供一種蝦青素中間體十五碳醇的高收率反應方法。

本發明的技術方案是：使用有機胺催化合成C₁₅，所述有機胺可以是單胺或二胺，都為小分子有機胺：三乙胺、丙二胺、四甲基乙二胺、乙二胺或二甲胺。

本發明提供了一種蝦青素中間體十五碳醇的合成方法及蝦青素的合成，該方法如下式表示：

反應式二：

本發明解決的是提高C₉+C₆→C₁₅在丁基鋰下制備的收率，本發明在有機氨的催化下，反應條件溫和，收率為98％以上。

C₉單元的制備：

3，4-二羥基-2，6，6-三甲基-2-環己烯-1-酮溶于二氯甲烷溶劑中，摩爾配比1∶4.5-5.0，在室溫下，加入催化劑量的對甲苯磺酸，再攪拌滴加雙羥基保護劑乙烯基乙醚，摩爾比為1∶2，混合攪拌反應4小時，加稀堿溶液中和，萃取濃縮后得C₉單元。

胺催化制備C₁₅單元：

C₉單元與C₆單元在惰性溶劑正己烷、環己烷、四氫呋喃或甲苯，強堿丁基鋰下，在有機胺的催化下，反應條件溫和-20℃～10℃，反應時間1～4小時，C₉單元與C₆單元的摩爾比為1∶1～1.2，收率在98％以上。所述的胺為三乙胺、丙二胺、四甲基乙二胺、乙二胺或二甲胺等小分子有機胺。

酸水解脫保護：

在稀強酸水溶液室溫下水解脫除C₁₅單元羥基保護基乙烯基乙醚得到目標產物十五碳醇，所述的稀強酸水溶液為30％的硫酸水溶液，水解后用二氯甲烷萃取，減壓濃縮除去溶劑后得到十五碳醇。

蝦青素的制備：

按常規方法，十五碳醇乙酸鋅粉氫化，溴化氫鹵化后，加入三苯基膦得到十五碳三苯基膦鹽，再與十碳雙醛Wittig反應得到蝦青素。

實施例1：C₉單元的制備