[發(fā)明專利]叉聚肽,其藥物組合物與用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610114448.1
• 申請(qǐng)日: 2006-11-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101177449A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王德心;楊瀟驍;韓銳;付招娣;劉紅巖;施波;韓香;龔喜;邱傳亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07K2/00
• 分類號(hào): C07K2/00;A61K38/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京三高永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 何文彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類以賴氨酸為支架的具有混雙叉鏈結(jié)構(gòu)的肽類化合物；本發(fā)明還公開(kāi)了這類肽的制備方法，包括液相片段合成、固相逐步合成、液-固片段組裝合成；含有這類化合物的藥物組合物，體外、體內(nèi)抗癌細(xì)胞浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的活性試驗(yàn)表明這類肽類化合物可抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)中許多活性內(nèi)源肽對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移具有一定的抑制活性。例如纖維粘連蛋白中的RGD片段具有粘附識(shí)別活性；該蛋白中CS-1片段(1978-1982)EILDV可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞之間緊密粘合，不宜脫落擴(kuò)散；層粘連蛋白中的YIGSR片段可阻斷腫瘤細(xì)胞與基底膜的附著。然而它們一旦脫離了原有的結(jié)合狀態(tài)，就很容易被體內(nèi)的蛋白酶降解。因此它們作為外源性的藥物，因過(guò)快降解很難發(fā)揮抑制腫瘤擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移的作用。

為了克服這種弊端，藥物化學(xué)家們已經(jīng)進(jìn)行了很多相關(guān)的研究。1986年Saiki等人合成并驗(yàn)證了均聚型(RGD)_n及(YIGSR)_n，發(fā)現(xiàn)它們的抗癌轉(zhuǎn)移作用強(qiáng)于各自單體肽【Brit.J.Cancer，1989，59：194】。Nomizu等人設(shè)計(jì)、合成了16叉鏈(Ac-YIGSR)₁₆-K₁₆-K₈-K₄-K₂-K肽。活性試驗(yàn)證明，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的作用比單體肽高7.4倍【Brit.J.Cancer，1996，73：589】。美中不足的是，這種肽化合物的分子量多在10000Da以上，合成難度及成本均高，而且由于分子量過(guò)高，易出現(xiàn)異蛋白樣副作用。考慮到腫瘤的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移是由多個(gè)環(huán)節(jié)組成的串接過(guò)程，單一使用上述活性肽的一種化合物很難有效的阻斷擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移中的全部鏈條。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的存在的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一類降解速度適中；生產(chǎn)難度低，成本低；分子量適中，無(wú)異蛋白樣副作用；能作用于腫瘤擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移的多個(gè)環(huán)節(jié)的叉聚肽化合物；

本發(fā)明還提供了含有這類叉聚肽化合物的藥物組合物以及制備抗癌轉(zhuǎn)移藥物組合中的應(yīng)用。

為解決本發(fā)明的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明從兩方面對(duì)活性肽進(jìn)行新設(shè)計(jì)與合成：

①位點(diǎn)改造，使相關(guān)的天然氨基酸殘基Glu(E)、Asp(D)、Ile(I)及Arg(R)分別換為酚基苯甲酸、Ida(亞氨基二乙酸)及胱氨酸。旨在迷惑蛋白酶的識(shí)別，提高抗水解能力。

②把不同的活性肽段或其位點(diǎn)改造肽結(jié)合在同一個(gè)Lys支架上，構(gòu)成混合叉聚型肽化合物。其結(jié)果是一方面加強(qiáng)了肽的分子量效應(yīng)，另一方面該種化合物具有多靶點(diǎn)的“雞尾酒分子”性能，具有效發(fā)揮抗擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移作用。

本發(fā)明設(shè)計(jì)了具有以下結(jié)構(gòu)通式的肽化合物，其特征在于，它們具有下列結(jié)構(gòu)通式：

Z¹、Z²，相同或不同，Z、Z¹、Z²分別獨(dú)立的選自

Arg-Gly-X¹(X¹＝Asp，Ida)

X²-X³-Gly-Ser-Arg(X²＝Tyr，3，5二羥基苯甲酰Gly；X³＝Ile，Cys)

X⁴-X⁵-Leu-X⁶-Val(X⁴＝Ida，Glu；X⁵＝Ile，Cys；X⁶＝Asp，Ida)

其中Glu可以替換為3，5-二羥基苯甲酰Gly、Asp可以替換為Ida、Arg可以替換為Arg(NO₂)

及上述結(jié)構(gòu)的反序肽段，正序及反序的類似肽段

例如：Arg-Gly-Asp(RGD)、Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(YIGSR)、Gly-Asp-Ala-Lys(GDAK)、Glu-Ile-Leu-Asp-Val(EILDV)，及其反序結(jié)構(gòu)為DGR、RSGIY、VDLIE。

X選自Ala、-Ala或des(缺失)

R選自O(shè)H、OCH₃、NH₂、NHR’(R’＝C_1～10烷基)、NH-CH₂-CH₂-OH。

優(yōu)選的R選自NHMe、NHEt、NHCHMe₂、NHBu。