[發(fā)明專利]1,2,3－三唑并1,3－二氮雜環(huán)化合物及其制備方法與應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610113451.1
• 申請(qǐng)日: 2006-09-28
• 公開（公告）號(hào): CN101153041A
• 公開（公告）日: 2008-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 俞初一;原學(xué)寧;趙梅欣;黃志鏜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C07D498/04;A61K31/4192;A61K31/5517;A61K31/519;A61K31/424;A61K31/5383;A61P31/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 關(guān)暢

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及1，2，3-三唑類化合物及其制備方法與應(yīng)用，特別是涉及1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

三唑類化合物在藥物開發(fā)與創(chuàng)制領(lǐng)域具有重要價(jià)值。其中，許多三唑類殺菌劑因其廣譜性、長(zhǎng)效性和高效性而在殺菌劑的大家族中占據(jù)著重要的一席之地，如威菌磷、三唑酮、葉銹特等。但是迄今為止，有關(guān)三唑類殺菌劑的研究大多集中于1，2，4-三唑類化合物，對(duì)于1，2，3-三唑化合物的研究相對(duì)較少，目前投入使用的只有以氟美異唑?yàn)榇淼纳贁?shù)幾種。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物及其制備方法。本發(fā)明所提供的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物，結(jié)構(gòu)如式I，

(式I)

其中，Y為O或NR’，R’為氫、鹵素、硝基、氰基、胺基、C_1～8烷基、C_1～8烷胺基、C_1～8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、環(huán)烷基、芳烷基、氧雜烷基、氧雜酰基、硫雜烷基或硫雜酰基；

n＝1，2或3；R₁為芳基、雜環(huán)芳基或烷基。

并且，當(dāng)n＝1或2且Y＝NH時(shí)，R₁不為苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲基苯基及對(duì)甲氧基苯基。

其中，優(yōu)選的，R₁為苯基、吡啶基、吲哚基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、萘基、蒽基、苯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或2，6-二甲基-4-叔丁基-3，5-二硝基苯基；或者，為取代的苯基、吡啶基、吲哚基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、萘基、蒽基、苯并吡啶基、苯并咪唑基或苯并噻唑基，其取代基選自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、胺基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、叔丁胺基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、異丙酰基、正丁酰基、異丁酰基、叔丁酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、N，N-二甲基胺基、N，N-二乙基胺基、N，N-二丙基胺基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、苯基、三氟甲基。

本發(fā)明1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物的制備方法，是將式II結(jié)構(gòu)的雜環(huán)烯酮縮胺類化合物與式III結(jié)構(gòu)的甲基苯磺酰疊氮進(jìn)行反應(yīng)，得到所述1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物。

(式II)(式III)

上述反應(yīng)中，反應(yīng)的溶劑選自乙腈，四氫呋喃，三氯甲烷，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，4-二氧六環(huán)，甲苯，乙酸乙酯。反應(yīng)的溫度為0-160℃。式II化合物與式III化合物的摩爾比為0.8-2.0∶0.8-2.0。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供本發(fā)明1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物的用途。

本發(fā)明發(fā)明人通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物具有很好的殺菌活性，同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)這類化合物對(duì)某些癌細(xì)胞(胃癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞)具有良好的抑制作用，能在制備殺菌劑和抗癌藥物(胃癌和乳腺癌)上得到廣泛的應(yīng)用。

在本發(fā)明中，將雜環(huán)烯酮縮胺類化合物與磺酰疊氮類化合物等當(dāng)量混合，加熱數(shù)小時(shí)，TLC檢測(cè)，原料反應(yīng)完全后只得到唯一的產(chǎn)物點(diǎn)，將該產(chǎn)物用簡(jiǎn)便的重結(jié)晶(個(gè)別產(chǎn)物尚需通過柱層析分離)的方法分離提純后，借助核磁共振、質(zhì)譜、紅外光譜和元素分析等測(cè)試手段確證該產(chǎn)物即為目標(biāo)產(chǎn)物——1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物，產(chǎn)率多數(shù)在80％以上，有的已經(jīng)超過90％。

本發(fā)明以雜環(huán)烯酮縮胺類化合物和對(duì)甲基苯磺酰疊氮為原料制備了一系列結(jié)構(gòu)新穎的1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物，合成方便，反應(yīng)條件溫和易于控制，產(chǎn)率高，特別適宜于工業(yè)化生產(chǎn)，成本低。活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物具有良好的生物活性，其抗乳腺癌活性和殺菌活性尤為突出，具有廣闊的應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1A和圖1B分別為DMSO組(空白對(duì)照)和化合物I-j組作用胃癌BGC-823細(xì)胞72小時(shí)后的照片；

圖2A和圖2B分別為DMSO組(空白對(duì)照)和化合物I-n組作用乳腺癌Bcap-37細(xì)胞72小時(shí)后的照片。

具體實(shí)施方式

第一部分1，2，3-三唑并1，3-二氮雜環(huán)化合物的合成