[發(fā)明專利]一種阿德福韋酯的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610112062.7
• 申請(qǐng)日: 2006-08-30
• 公開（公告）號(hào): CN101134765A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳國華;康惠燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福建廣生堂藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種藥物合成方法，特別涉及一種抗乙肝藥物阿德福韋酯的合成方法。

背景技術(shù)：

阿德福韋酯是一種新型口服廣譜抗病毒藥，通過抑制病毒DNA聚合酶和冷子管轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，對(duì)乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的乙型肝炎病毒也有較強(qiáng)的抑制作用，為開環(huán)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是阿德福韋(PMEA)的前體藥物，生物利用度較阿德福韋大，阿德福韋酯由美國Gilead?Sciences公司研制開發(fā)，2002年9月20日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)首次上市，英文名Adefovir?Dipivoxil，商品名Hepsera，化學(xué)名：9-{2-[雙(特戊酰氧基甲氧基)膦酰甲氧基]乙基}腺嘌呤，結(jié)構(gòu)式如下：

其分子式：C₂₀H₃₂N₅O₈P；分子量：501.48。用于治療成人慢性乙型肝炎，療效確切，不良反應(yīng)少而輕微。

文獻(xiàn)報(bào)道的合成阿德福韋“9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤”(PMEA)的工藝路線有如下幾種：

合成方法1

以乙酰氯(III)為原料，在氯化鋅催化下與1，3-二氧五環(huán)(IV)反應(yīng)得2-乙酰氧基-1-氯甲氧基物(V)，V與亞磷酸三乙酯經(jīng)Arbuzov反應(yīng)得(2-乙酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯(VI)，VI經(jīng)酸性水解、柱層析分離得(2-羥乙氧基)甲基膦酸二乙酯VII，VII與對(duì)甲苯磺酰氯/Et₃N或CBr₄/Ph₃P、CCl₄/Ph₃P反應(yīng)分別得(2-對(duì)甲苯磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二乙酯(VIII)、(2-溴乙氧基)甲基膦酸二乙酯(IX)、(2-氯乙氧基)甲基膦酸二乙酯(4)，VIII和IX在NaH催化下與腺嘌呤(5)縮合得PMEA-二乙酯(6)，再經(jīng)TMSBr水解得PMEA(7)，4按合成方法1得(7)。

該方法由乙酰氯(III)與1，3-二氧五環(huán)(IV)反應(yīng)得2-乙酰氧基-1-氯甲氧基物(V)，再經(jīng)Arbuzov反應(yīng)、酸性水解、溴代(或氯代、對(duì)甲苯磺酰化)4步反應(yīng)得側(cè)鏈(IX)、(4)和(VIII)，再與腺嘌呤(5)在堿性件下縮合、TMSBr水解得PMEA(7)，合成路線長、收率低，且酸性水解產(chǎn)物及鹵代(或磺酰化)反應(yīng)產(chǎn)物均需柱層析分離純化，工藝復(fù)雜，操作繁瑣。

合成方法2

2-乙酰氧基-1-氯甲基物(V)與亞磷酸三異丙酯經(jīng)Arbuzov反應(yīng)得(2-乙酰氧基乙氧基)甲基膦酸二異丙酯(X)，X也可由乙酰溴(XI)與1，3-二氧五環(huán)(IV)反應(yīng)得2-乙酰氧基-1-溴甲基物(XII)，再與亞磷酸三異丙酯經(jīng)Arbuzov反應(yīng)制得。X經(jīng)酸性水解、甲磺酰化得(2-甲磺酰氧基乙氧基)甲基膦酸二異丙酯(XIV)，XIV在DMF中經(jīng)Cs₂CO₃催化與腺嘌呤(5)縮合得PMEA-二異丙酯(II)，II經(jīng)水解得(7)。該方法合成路線較長，(XIV)與腺嘌呤(5)縮合，使用大量昂貴的Cs₂CO₃作催化劑，且產(chǎn)品中金屬銫不易完全除去。

合成方法3

以乙酰溴(XI)為原料，與多聚甲醛(2)反應(yīng)得乙酸溴甲酯(XV)，XV在苯中經(jīng)NaH催化與HP(O)(OEt)₂反應(yīng)得乙酰氧基甲基膦酸二乙酯(XVI)，XVI經(jīng)乙醇鈉水解、酸化得羥甲基膦酸二乙酯(XVII)，XVII與對(duì)甲苯磺酰氯在乙醚中反應(yīng)得對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(XVIII)。腺嘌呤(5)在DMF中經(jīng)氫氧化鈉催化與碳酸亞乙酯(XIX)反應(yīng)得N⁹-(2-羥乙基)腺嘌吟(XX)，XVIII與XX在DMF中經(jīng)NaH或NaOt-Bu催化縮合得PMEA-二乙酯(6)，再水解得PMEA(7)。該方法乙酸溴甲酯(XV)與縮合得乙酰氧基甲基膦酸二乙酯(XVI)需用NaH及一類溶劑苯，反應(yīng)條件苛刻，且毒性較大。

合成方法4