[發(fā)明專(zhuān)利]一種阿德福韋酯的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610112062.7
• 申請(qǐng)日: 2006-08-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101134765A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳國(guó)華;康惠燕
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 福建廣生堂藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07F9/6561
• 分類(lèi)號(hào): C07F9/6561
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專(zhuān)利事務(wù)所
• 代理人: 王為

1.一種阿德福韋酯的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一、2-氯乙醇與多聚甲醛、無(wú)水氯化氫經(jīng)氯甲基化反應(yīng)得1-氯-2-氯甲氧基乙烷；

步驟二、1-氯-2-氯甲氧基乙烷與亞磷酸三嗎啡啉酯反應(yīng)得2-氯乙氧甲基膦酸二嗎啡啉酯；

步驟三、2-氯乙氧甲基膦酸二嗎啡啉酯；在DMF中經(jīng)無(wú)水K₂CO₃催化與腺嘌呤縮合得9-(2-二嗎啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤；

步驟四、9-(2-二嗎啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤在DMF、水中經(jīng)鹽酸水解得9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤；

步驟五、9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤在DMF中經(jīng)三乙胺催化與特戊酸氯甲酯反應(yīng)，得阿德福韋酯。

2.權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，

步驟一采用以下方法，多聚甲醛懸浮于2-氯乙醇中，室溫?cái)嚢瑁ㄈ霟o(wú)水氯化氫氣體22小時(shí)，固體溶解，分去水層，有機(jī)層加入無(wú)水氯化鈣干燥，通入氮?dú)?h，過(guò)濾，減壓蒸餾，收集微黃色透明液體。

3.權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟二采用以下方法，

1-氯-2-氯甲氧基乙烷攪拌加熱至90℃，滴加亞磷酸三嗎啡啉酯，滴完，油浴120-125℃反應(yīng)4.5h，減壓蒸餾，收集無(wú)色透明液體。

4.權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟三采用以下方法，

在N₂保護(hù)下，混合2-氯乙氧甲基膦酸二嗎啡啉酯，腺嘌呤，DMF，無(wú)水K₂CO₃，攪拌，在100℃反應(yīng)8小時(shí)，冷卻，抽濾，濾液減壓回收溶劑，得淺黃色粘狀固體，用乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1為溶劑重結(jié)晶二次得類(lèi)白色結(jié)晶。

5.權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟四采用以下方法，

在N₂保護(hù)下，混合9-(2-二嗎啡啉基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，乙腈，三甲基溴硅烷，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，得淺黃色液體，減壓濃縮，殘留物內(nèi)加入水，丙酮，攪拌4h，冷卻，抽濾，少量丙酮洗滌，干燥得白色固體。

6.權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于，步驟五采用以下方法，

N₂保護(hù)下，混合9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤，DMF，三乙胺，特戊酸氯甲酯，40℃攪拌反應(yīng)30h，加入乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?h，抽濾，濾液用水、飽和氯化鈉溶液各洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物用800g硅膠H柱層析分離得微黃色油狀物，加入二氯甲烷，加熱溶解，加入活性炭脫色30min，趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，石油醚洗滌，五氧化二磷真空干燥得類(lèi)白色粉末狀固體阿德福韋酯。

7.權(quán)利要求6的合成方法，其特征在于，

步驟五中，所述用硅膠H柱層析分離，其所用洗脫劑為：甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫。

8.權(quán)利要求6的合成方法，其特征在于，

步驟五中，所述石油醚洗滌溫度在60-90℃。