[發明專利]以混聚酸酐為中小分子藥物載體制備可注射給藥制劑的方法和應用

無效

• 申請號: 200610112056.1
• 申請日: 2006-08-30
• 公開（公告）號: CN101134012A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發明（設計）人: 王永峰
• 申請（專利權）人: 王永峰
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/34;A61K45/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及的是以混聚酸酐，尤其是[1，3-雙-對-羧酸苯氧丙烷:葵二酸]混聚酸酐]，為中小分子藥物的載體，制備可注射給藥制劑的方法和應用。其特點是用于注射的載藥混聚酸酐顆粒系統中藥物型態(結晶態和不定型態)的比例，包載藥量，粒徑大小和混加的脂溶、水溶或兩性物質的量都是根據它們對藥物溶出速度的影響、注射劑應用的范圍、和應用環境控制性制造的。

技術背景

早在一百來年前，就有合成聚酸酐的報道(Bucher?and?Slade，J.Am.Chem.Soc.1909，31，1319)，1930s年代Hill和Carothers合成了二脂肪酸的聚酸酐(J.Am.Chem.Soc.1930，52，4110；ibid?1932，54，5169)，1950s和1960s兩個年代中Conix(J.Polym.Sci.1958，29，1319)和Yoda(Makromol，Chem.1962，55，174；J.Polym.Sci.，Part?A，1963，1，1323)以芳香酸和雜環酸為單體合成了100多個聚酸酐。這個時期合成聚酸酐的目的多是為了應用于紡織業。直到進入1980年代，美國麻省理工學院Langer為首的研究組首先合成了[1，3-雙-對-羧酸苯氧丙烷:葵二酸]混聚酸酐(US4757128和US4789724)，并開始研究它作為藥物載體在控釋藥物中的應用(Rosen?et?al.，Biomaterials，Vol.4，Apr.1983，pp131-133，Bioerodible?Polyanhydrides?for?controlleddrug?Delivery)。Langer科研組將1，3-雙-對-羧酸苯氧丙烷∶葵二酸]混聚酸酐作為藥物載體制備埋植劑型用于體內控制釋放給藥。Langer等在US4891225中描述了理想的用于植入控釋生物活性物質的混聚酸酐基質塊(matrix)應是圓片狀的，尺寸在1mm-10mm厚，直徑在0.01-2.00厘米，總表面積是1-100平方厘米。并指出這種型狀的[1，3-雙-對-羧酸苯氧丙烷∶葵二酸]混聚酸酐基質塊表現出表面侵蝕型降解，零級釋放藥物機制，并具有良好的生物相容性，無毒，可安全用于人體。Langer等在US4891225中也描述了制造植入[1，3-雙-對-羧酸苯氧丙烷∶葵二酸]混聚酸酐基質塊的方法。一種方法是將固體藥物和混聚酸酐均勻混合后使用模具壓制成所需的型狀。另一種方法是將聚酸酐溶解在合適的溶劑中，例如無水乙醚，再加入適量的固體藥物(最多可達50％)，然后攪拌均勻，再將攪拌均勻的液體澆鑄到預制的模具中制成所需的型狀，經過干燥，硬化后，這些疏水性的[1，3-雙-對-羧酸苯氧丙烷∶葵二酸]混聚酸酐基質塊可以植入到體內用于控釋生物活性物質。在US4888176中，Langer等使用分子量大于20,000的[1，3-雙-對-羧酸苯氧丙烷∶葵二酸]混聚酸酐制造出0.5mm厚的膜埋植劑用于控釋分子量大于6000的激素和胰島素。Langer組在US5122367中描素了制備生長激素埋植片的方法和使用，先將生長激素與糖穩定劑混合通過冷凍干燥制成粉末，然后同聚酸酐混合，再壓制成直徑為150mm，厚為0.5mm，重200mg的埋植片供使用。