[發(fā)明專(zhuān)利]含有低分子肝素或其鹽的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610103471.0
• 申請(qǐng)日: 2006-07-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101112380A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 凌沛學(xué);榮曉花
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 凌沛學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/727
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/727;A61K31/728;A61K31/737;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種含有低分子肝素或其鹽的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑。

背景技術(shù)：

關(guān)節(jié)炎是臨床上常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病之一，多見(jiàn)于老年人。隨著人類(lèi)平均壽命的延長(zhǎng)以及老齡化社會(huì)的不斷加劇，老年人骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率也在持續(xù)上升，嚴(yán)重降低了老年人的生活質(zhì)量。也因此，關(guān)節(jié)炎的治療成為亟待解決的重大問(wèn)題。

各種原因引起的關(guān)節(jié)炎均是從關(guān)節(jié)軟骨退化、損傷開(kāi)始，繼而發(fā)生骨質(zhì)和滑膜的改變，軟骨的退化包括軟骨細(xì)胞和基質(zhì)的改變。目前，對(duì)于關(guān)節(jié)炎的藥物治療也有多種方法，常用的一種方法是通過(guò)給予糖皮質(zhì)激素控制炎癥，但該方法的2個(gè)明顯缺點(diǎn)是：1)雖然能快速掩蓋關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀，緩解炎癥，但不能從根本上改善軟骨和關(guān)節(jié)滑液的病變，反而患者往往因?yàn)樘弁礈p輕而加重了活動(dòng)，加劇了軟骨和滑液的病變程度，使關(guān)節(jié)炎進(jìn)一步加重；2)糖皮質(zhì)激素具有明顯的不良反應(yīng)，大大限制了其應(yīng)用，亟待開(kāi)發(fā)新的更好的藥物。

自上世紀(jì)80年代，骨關(guān)節(jié)炎的黏彈性補(bǔ)充療法問(wèn)世，即通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉(又稱(chēng)玻璃酸鈉)治療骨關(guān)節(jié)炎，并取得了革命性的進(jìn)展。透明質(zhì)酸鈉作為關(guān)節(jié)滑液的重要組成部分，對(duì)維持滑液的正常功能具有極其重要的意義，使得關(guān)節(jié)軟骨和滑液具有良好的彈性，在骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑液中，透明質(zhì)酸鈉的分子量、濃度和黏彈性均明顯降低，通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)直接給予高分子量的透明質(zhì)酸鈉，可以直接改善關(guān)節(jié)滑液，并逐步修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨。該方法的應(yīng)用使得很多骨關(guān)節(jié)炎患者獲得康復(fù)。但單獨(dú)應(yīng)用透明質(zhì)酸鈉雖然可以直接修復(fù)損傷的軟骨，從根本上治療骨關(guān)節(jié)炎，但修復(fù)速度較慢，所需療程較長(zhǎng)。

另外，有的關(guān)節(jié)炎治療起來(lái)相對(duì)更難，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)且頑固的慢性關(guān)節(jié)炎，屬于自身免疫性疾病，最常侵犯的部位是四肢小關(guān)節(jié)，可引起全身的關(guān)節(jié)腫脹疼痛及功能障礙，是主要致殘性疾病之一。我國(guó)有數(shù)百萬(wàn)患者。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為周?chē)鷮?duì)稱(chēng)性的多關(guān)節(jié)慢性炎癥性的疾病，可伴有關(guān)節(jié)外的系統(tǒng)性損害。其病理為關(guān)節(jié)的滑膜炎，當(dāng)累及軟骨和骨質(zhì)時(shí)出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。對(duì)其治療主要是解除關(guān)節(jié)疼痛，防止關(guān)節(jié)破壞，保留和改善關(guān)節(jié)功能。常用的藥物除了糖皮質(zhì)激素外，還可口服阿司匹林、消炎痛、免疫調(diào)節(jié)劑等。但這些藥物的作用都比較單一，且有的藥物長(zhǎng)期使用存在明顯的不良反應(yīng)。這使得該類(lèi)關(guān)節(jié)炎患者仍然沒(méi)有很好的治療藥物。解決上述問(wèn)題，必須尋找更好的替代藥物。

低分子肝素(low?molecular?weight?heparin)是上世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)的一種抗血栓康凝血的藥物，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素還具有明顯的抗炎、消腫、抗過(guò)敏、免疫調(diào)節(jié)的作用，且低分子肝素具有出血性小的特點(diǎn)，加之關(guān)節(jié)軟骨無(wú)血液供應(yīng)，避免了可能存在的出血性問(wèn)題，為低分子肝素在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的給藥提供了基礎(chǔ)。另外，低分子肝素為一黏多糖，其生物相容性好，長(zhǎng)期使用不會(huì)產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)。商品用的低分子肝素多為其鈉鹽、鈣鹽或鋅鹽。本發(fā)明即在以上基礎(chǔ)上進(jìn)行的研究。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供了一種含有低分子肝素或其鹽的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑，其特征在于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑中含有低分子肝素或其鹽。

上述低分子肝素或其鹽選自但不限于低分子肝素、低分子肝素鈉、低分子肝素鈣、低分子肝素鋅，優(yōu)選自低分子肝素鈉和/或低分子肝素鈣；上述低分子肝素或其鹽的分子量為1000～8000道爾頓，優(yōu)選2000～6000道爾頓，首選4000～5000道爾頓；上述制劑中低分子肝素或其鹽的含量為每1ml?100～30000抗Xa因子國(guó)際單位，優(yōu)選每1ml?1000～20000抗Xa因子國(guó)際單位，首選每1ml?2000～10000抗Xa因子國(guó)際單位。

本發(fā)明所述的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑的基本組方為低分子肝素或其鹽和常規(guī)藥劑輔料，其中常規(guī)藥劑輔料選自但不限于溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、增黏劑和/或防腐劑；在上述基本組方的基礎(chǔ)上可以添加其他活性成分，其中其他活性成分選自但不限于透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、甲基纖維素、卵磷脂和/或硫酸軟骨素，其中優(yōu)選自透明質(zhì)酸鈉和/或硫酸軟骨素，首選透明質(zhì)酸鈉。

本發(fā)明所述的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑的pH范圍為5.5～9，優(yōu)選6.0～8.0，首選6.5～7.5；滲透壓范圍為150～450毫滲當(dāng)量/升，優(yōu)選220～350毫滲當(dāng)量/升，首選260～330毫滲當(dāng)量/升。

本發(fā)明所述的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥制劑是可關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的任何劑型，選自但不限于液體制劑或凝膠劑，用于改善和治療風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)損傷和/或滑膜炎。

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1：一種關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的液體制劑

組方：