[發明專利]聚乙二醇乙醛衍生物及其與藥物的結合物

有效

• 申請號: 200610099081.0
• 申請日: 2006-07-19
• 公開（公告）號: CN101108895A
• 公開（公告）日: 2008-01-23
• 發明（設計）人: 嵇世山;趙宣;顧強
• 申請（專利權）人: 北京鍵凱科技有限公司
• 主分類號: C08G65/34
• 分類號: C08G65/34;C08G65/48;A61K47/48;A61K38/00
• 代理公司: 北京嘉和天工知識產權代理事務所
• 代理人: 甘玲

技術領域

本發明涉及聚乙二醇衍生物，尤其是涉及一種含乙醛基活性官能團的聚乙二醇衍生物以及這種新型的聚乙二醇衍生物在醫藥中的應用。

背景技術

聚乙二醇及其衍生物作為蛋白藥物的修飾劑已經在生物技術領域得到了廣泛的應用，其修飾后的蛋白復合體具有低毒、低免疫原性、生理半衰期長等優勢，在許多批準藥品中廣泛被使用，如PEG-intron^，一種α-干擾素與聚乙二醇的鍵合物就表現出了更長的循環半衰期和更好的治療效果。

聚乙二醇醛基活性衍生物作為對蛋白質、多肽末端氨基的定點修飾材料，應用較為廣泛，目前普遍應用的是醛類衍生物主要集中在丙醛及以上的醛類衍生物。乙醛類化合物雖然具有較高的反應活性，但是通常的結構，如：

這種結構由于旁側的烷氧基存在，促使烯醇負離子的生成，使縮合反應容易進行。在制備和儲存中極易發生羥醛縮合反應而導致副產物，產品質量和儲存使用均難以得到有效控制，在國內外未得到很好的開發和利用。

本發明用酰胺鍵取代了烷氧基類型的基團，使乙醛類衍生物具有了較高的穩定性，產品質量和穩定性得到大幅度提高，和蛋白質的連接也較為順利。極大的提高了醛類聚乙二醇衍生物的應用領域。

本發明所提供的一系列聚乙二醇(PEG)乙醛衍生物克服了醛類聚乙二醇在乙醛類衍生物的合成障礙，并且其優異的反應活性使其可以替代現有的醛類產品，可以有效的提高相應藥物的穩定性和生物降解特性。

發明內容

本發明提供了一種通式I的化合物：

其中，

所述的PEG是分子量為150～60,000的聚乙二醇聚合物或其衍生物，所述的聚乙二醇聚合物或其衍生物具有分支、直鏈、星形或樹形的結構；

所述的X是選自由O、C_1-12烷基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基、氨基甲酸酯基組成的組的連接基團；

所述的Y是聚乙二醇聚合物或其衍生物的一個或多個末端基團，所述的Y可以相同或不同，選自H，RO或者靶向性基團，其中，所述的R為含有1-12個碳原子的烷基、環烷基或者芳烷基。

直鏈聚乙二醇(PEG)的結構通式如下所示：

其中：n為任何整數，表征其聚合度。

直鏈聚乙二醇有兩個末端羥基，當一端羥基被一個惰性基團取代，則稱聚乙二醇的一端封端。其結構通式如下所示：

其中：

R’為H、C_1-12烷基、環烷基或芳烷基；

n為任何整數，表征其聚合度。

R’為低級烷基時，R’可以是含有1-6個碳原子的任何低級烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或正己基。當R’為環烷基時，R’優選為含3-7個碳原子的環烷基，如環丙基、環丁基和環己基。優選的環烷基為環己基。其典型的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)，其他聚乙二醇類似物或聚乙二醇共聚物也可用于此發明應用。

對聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成結合物的聚乙二醇的分子量為300～60,000道爾頓，這相當于n為大約6～1300。更優選為，n為28、112和450，這分別相應于分子量為1325、5000和20,000。由于通常由其平均分子量而非自重復單元限定的起始PEG化合物的潛在不均一性，優選用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整數n表示PEG聚合物中的自重復單元。各種分子量的起始PEG化合物可以通過本領域中的已知方法制備或者可以從商業來源得到。

根據本發明的優選實施方案，直鏈聚乙二醇(PEG)乙醛衍生物可以具有以下通式的結構(Ia)：

聚乙二醇衍生物除直鏈結構以外，還可以有分支結構，此時，本發明的化合物可以表示如下：

其中：

R”為中心分支原子，選自C或N，或其他原子；

X₁，X₂為連接基團，所述的X₁和X₂可以相同或不同，分別選自由O、C_1-12烷基、芳烷基、酯基、碳酸酯基、酰胺基、酰胺酯基、醚基和氨基甲酸酯基組成的組；