[發明專利]前列地爾乳劑的測定方法

有效

• 申請號: 200610095305.0
• 申請日: 2006-12-18
• 公開（公告）號: CN101158665A
• 公開（公告）日: 2008-04-09
• 發明（設計）人: 譚俊杰
• 申請（專利權）人: 重慶藥友制藥有限責任公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N1/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物分析技術領域，具體地說是一種前列地爾乳劑的測定方法，用于測定前列地爾乳劑中的有效成分前列地爾及雜質前列腺素A₁的含量。

背景技術

前列地爾，又稱前列腺素E₁(PGE₁)，英文名：Alprostadi(Prostaglandin?E₁)，其化學名稱為：11a，15(S)-雙羥基-9-羰基-13-反前列烯酸。分子式：C₂₀H₃₄O₅，其結構式為：

前列地爾具有廣泛的藥理活性：能舒張血管，改善末梢循環；抑制血小板聚集，防止血栓素A₂形成；保護血小板，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成、能擴張外周和冠脈血管及免疫復合物的作用；保護缺血性心肌，縮小梗塞面積；保護消化道黏膜細胞；抑制胃腸道分泌及刺激腸和子宮平滑肌；舒張海綿體平滑肌，加速陰莖動脈血流等。可以治療①急性心肌梗塞、血栓性疾病，如血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥、雷諾氏綜合征、視網膜閉塞癥等；冠心病、克山病引起的心絞痛、心力衰竭。②陰莖海綿體注射本品適用于治療神經性、血管性、心因性或混合性勃起功能障礙。陰莖海綿體注射本品適用于輔助其他方法診斷勃起功能障礙等。

前列地爾乳劑是將PGE₁溶解于大豆油中，在磷脂類乳化劑作用下，在高壓均質機中乳化而成，市售的產品有前列地爾注射液(商品名：凱時，北京泰德制藥有限公司生產)。如加入凍干支持劑，冷凍干燥，則可制成前列地爾凍干乳劑，使用時只需按需要量加水，水合振蕩后復原為前列地爾乳劑，參見中國專利CN?1195990A、CN?1562041A。

控制前列地爾(PGE₁)及其有關物質前列腺素A₁(PGA₁)的含量是前列地爾乳劑質量標準的重要組成部分。在現有的分析技術和儀器設備條件下，能夠準確檢測上述物質已不是大問題，如高書文等采用紫外分光光度法測定注射用前列腺素E₁的含量(中國藥品標準，2005，1(6)：11-12)，中國藥典2005版采用高效液相色譜法測定注射用前列地爾中PGE₁的含量和PGA₁的限度。但對于前列地爾乳劑而言，其有效成分PGE₁的含量較低，僅為5μg/ml或5μg/支，且由于在制備過程中加入了較多的植物油及乳化劑，特別是前列地爾凍干乳劑，還加入了凍干支持劑，因此破乳困難，對測定干擾較大，在進行含量測定時必須對樣品進行前處理。由此可見，進行前列地爾乳劑PGE₁和PGA₁含量測定的關鍵就在于解決破乳的問題。

在國家食品藥品監督管理局公布的前列地爾注射液的國家藥品標準WS₁-(X-041)2002Z中，破乳的方法是采用四氫呋喃和磷酸溶液，再通過固相萃取來富集乳劑中的PGE₁。由于PGE₁在酸性條件下不穩定，且固相萃取過程復雜、繁瑣，數據重現性差，測量誤差較大，在50℃減壓蒸干溶劑也易破壞PGE₁，使其轉化成PGA₁，造成樣品的真實含量偏低而PGA₁含量偏大。在該標準中，PGA₁的含量規定為不得過3.0μg/ml。國家藥品審評中心專家認為，按每支標示量5.0μg/ml理解，限度為60.0％，但通常雜質的限度不是這樣計算的。一般按標準記載，供試樣品量為2.5μg/ml，PGA₁對照品為2.0μg/ml，按目前標準限度3.0μg/ml計算，PGA₁相當于120％，樣品全轉化為PGA₁都合格，因此該方法和限度無法控制產品質量(國家藥品審評中心2005年10月21日發布的電子刊物，網址：http://www.cde.org.cn/page/framelimit.cbs？ResName＝dzkw)。此外，固相萃取成本高，檢驗周期長，不利于生產過程控制(中間體檢測)。

中國專利CN?1823786A采用冷凍干燥法破乳，過程復雜，時間太長，需20-50小時，能耗較大，成本較高，用于樣品的含量測定很困難，可操作性不強，也不能對生產過程進行控制。且一般檢測單位沒有冷凍干燥設備，不能采用此法測定，實用性不強。